文|動(dòng)脈橙果局
George Church教授或許是哈佛大學(xué)商業(yè)化最成功的科學(xué)家之一。他是人類遺傳學(xué)和生物技術(shù)領(lǐng)域的權(quán)威科學(xué)家，他以在基因組測(cè)序、基因編輯、合成生物學(xué)，以及神經(jīng)科學(xué)的科研貢獻(xiàn)而享譽(yù)全球。
同時(shí)，他也是個(gè)人基因組學(xué)和合成生物學(xué)的開創(chuàng)者。他對(duì)產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)包含了人類基因組學(xué)、綠色化學(xué)和清潔能源等。
他在1984年參與啟動(dòng)了20世紀(jì)人類最偉大的幾乎之一“人類基因組計(jì)劃”，并于1986年加入哈佛醫(yī)學(xué)院，他現(xiàn)在是哈佛醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)教授，也是哈佛大學(xué)懷斯生物靈感工程研究所的創(chuàng)始成員。
在40余年的研究生涯中，Church成為了基因組工程、再生醫(yī)學(xué)、合成生物學(xué)等領(lǐng)域金字塔頂端的科學(xué)家，開創(chuàng)了復(fù)用分子等概念，并在新技術(shù)轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化上有著卓越成就。
他在生命科學(xué)領(lǐng)域累積發(fā)表了超過400篇學(xué)術(shù)論文，并擁有95項(xiàng)專利，諸多突破性創(chuàng)新也成為了Editas Medicine（基因治療）、 Gen9bio（合成DNA）等知名生物技術(shù)新銳的基礎(chǔ)。這些公司正在將這些創(chuàng)新技術(shù)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)診斷、創(chuàng)新療法以及合成生物學(xué)中。
01 被退學(xué)的天才
1954年8月，這位偉大的遺傳學(xué)先驅(qū)出生于佛羅里達(dá)州的麥克迪爾空軍基地。他上過公立學(xué)校，也上過天主教學(xué)校，但他認(rèn)為這兩個(gè)系統(tǒng)的教育資源都比較貧乏。
不滿足學(xué)校課程的Church閱讀了大量書籍，他尤其喜歡科學(xué)類。10歲左右，Church就自己建造了一臺(tái)模擬計(jì)算機(jī)。
他的繼父是一名醫(yī)生，受他的影響，Church也對(duì)生化科學(xué)有著濃厚興趣。繼父的醫(yī)藥包里有各類藥物，幼時(shí)的Church對(duì)此充滿好奇。
他找來一些蝌蚪分成兩組，將藥片碾碎加入其中一組的水里，觀察對(duì)比兩組蝌蚪的生長(zhǎng)情況。最終，他發(fā)現(xiàn)激素能夠在一定程度上加速蝌蚪的生長(zhǎng)，并把結(jié)果展示在生物課上。
高中時(shí)，Church第一次離開佛羅里達(dá)州，他被送到了馬薩諸塞州安多弗的菲利普斯學(xué)院讀書。
Church在宿舍里養(yǎng)了一堆食肉植物，并想通過澆灌赤霉素把它們變成龐然大物；他用達(dá)特茅斯學(xué)院的共享電腦自學(xué)計(jì)算機(jī)知識(shí)；還在完成化學(xué)課程后被允許獨(dú)立進(jìn)入化學(xué)實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)對(duì)化合物進(jìn)行探索。
這段經(jīng)歷對(duì)他的大學(xué)生涯有著持續(xù)影響，在1972年進(jìn)入杜克大學(xué)后，Church選修了許多研究生和獨(dú)立學(xué)習(xí)的課程，并在2年內(nèi)完成，順便還參加了麻省理工學(xué)院的量子物理學(xué)暑假課程。
1973年，Church進(jìn)入Sung-Hou Kim的晶體學(xué)實(shí)驗(yàn)室，在這里，他“終于找到了計(jì)算機(jī)與生物學(xué)的交集”。出于對(duì)物理、數(shù)學(xué)、生物學(xué)、化學(xué)和計(jì)算機(jī)等科學(xué)強(qiáng)烈的好奇心，他在杜克大學(xué)的第二年和最后一年都泡在那兒。
Church曾這樣回憶這段時(shí)光：“Kim幾乎把我以同輩相待，他能夠注意到我身上的閃光點(diǎn)，這些是別人沒有發(fā)現(xiàn)的?！?/p>
對(duì)科研的執(zhí)著讓Church決定繼續(xù)讀研究生，由于覺得自己還年輕也不成熟，他認(rèn)為自己應(yīng)該繼續(xù)呆在同一個(gè)學(xué)校，申請(qǐng)了杜克大學(xué)的微生物博士。
這期間，他依舊呆在Kim的實(shí)驗(yàn)室，并很快發(fā)表了五篇文章。一年后，Church改讀生化博士。但不久之后，他卻遭遇了人生的第一個(gè)低谷——Church被學(xué)校退學(xué)了。
退學(xué)的原因是由于沒有去上課，Church生化和微生物兩門課掛了科。但Church認(rèn)為這些課程都已經(jīng)學(xué)過了，沒有必要再去重復(fù)一遍。導(dǎo)師Kim曾試圖說服學(xué)校讓Church留下，但終究無果。
多年后，《國(guó)家地理》高級(jí)編輯彼得·米勒在系列節(jié)目《創(chuàng)新者》中這樣評(píng)價(jià)：“作為杜克大學(xué)的一名研究生……他用x射線結(jié)晶學(xué)研究了“轉(zhuǎn)移”RNA的三維結(jié)構(gòu)，該RNA對(duì)DNA進(jìn)行解碼，并將指令傳遞到細(xì)胞的其他部分。這是一項(xiàng)開創(chuàng)性的研究，但Church每周在實(shí)驗(yàn)室花費(fèi)的時(shí)間高達(dá)100小時(shí)，以至于他（1975年秋天）忽略了其他課程。”。
“我喜歡做研究，但不喜歡上課，因?yàn)槲冶究频臅r(shí)候已經(jīng)學(xué)過了，”談及這段經(jīng)歷，Church曾多次這樣回憶。
02 一場(chǎng)測(cè)序技術(shù)的革命
好在Kim并沒有放棄他，他讓Church繼續(xù)呆在實(shí)驗(yàn)室做技術(shù)員。在Church意志消沉，打算就這樣過一輩子時(shí)，也是Church鼓勵(lì)他：“我不認(rèn)為你會(huì)止步于技術(shù)員，你有很多想法，理應(yīng)在去申請(qǐng)研究生”。
但Church對(duì)這些話半信半疑，他覺得一個(gè)被杜克大學(xué)退學(xué)的人怎么再去申請(qǐng)研究生。于是他糊弄的只填了哈佛大學(xué)分子生物學(xué)博士的申請(qǐng)書，沒有抱太大希望的等待著。即使在多年后，Church依然對(duì)自己能夠進(jìn)入哈佛大學(xué)的博士課程感到驚訝。
在進(jìn)入哈佛大學(xué)讀博前的那個(gè)夏天，Church呆在波士頓看分子生物學(xué)論文和計(jì)劃實(shí)驗(yàn)。那時(shí)他就已經(jīng)在構(gòu)思改良DNA測(cè)序技術(shù)，并決定要加入了諾貝爾獎(jiǎng)得主Walter Gilbert的實(shí)驗(yàn)室。
博士期間，Church研究了聚合酶測(cè)序法，并開發(fā)了一些最早的測(cè)序儀，掀起了下一代測(cè)序的革命。
往后的幾十年，Church一直在哈佛大學(xué)任教、科研。他的研究成果為基因組測(cè)序和基因編輯奠定了發(fā)展基礎(chǔ)，并基于這些基礎(chǔ)研究開創(chuàng)了基因測(cè)序、合成生物學(xué)及腦科學(xué)等大熱領(lǐng)域的顯赫。在這里，他開啟了屬于自己的生命科學(xué)時(shí)代。
1985年，生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)起了一項(xiàng)宏偉的計(jì)劃——“人類基因組計(jì)劃”。這是一項(xiàng)跨國(guó)跨學(xué)科的科學(xué)探索工程，其宗旨在于測(cè)定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個(gè)堿基對(duì)組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識(shí)其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息的最終目的。Church是這一計(jì)劃的發(fā)起人之一。
此外，Church還和Walter Gilbert共同發(fā)明了直接基因組測(cè)序發(fā)，奠定了二代測(cè)序技術(shù)發(fā)展的基石。這些技術(shù)在2005年開始影響規(guī)模化測(cè)序。
不僅如此，Church也是納米孔測(cè)序技術(shù)的發(fā)明人之一，他目前在Illumina、Danaher Corporation、羅氏診斷、太平洋生物科學(xué)等幾乎所有的大型測(cè)序公司擔(dān)任顧問。毫不夸張的說，他是下一代測(cè)序的重要奠基人。
第二代測(cè)序儀誕生使得測(cè)序成本下降形成“超摩爾定律”之勢(shì)，Church便開始推動(dòng)個(gè)人基因組的普及。
他在2005年啟動(dòng)了個(gè)人基因組計(jì)劃（PGP)希望能從全球招募10萬個(gè)體，通過對(duì)基因數(shù)據(jù)的共享，來回答一個(gè)問題——人類為什么會(huì)罹患各類疾病，或者不會(huì)得某些疾病。
達(dá)成這一目標(biāo)的關(guān)鍵是數(shù)據(jù)的整合與共享。目前參與該計(jì)劃的國(guó)家包括美國(guó)、加拿大、英國(guó)、奧地利，以及中國(guó)。據(jù)了解，該計(jì)劃是目前全球唯一開放人類基因組和特征數(shù)據(jù)集。
他分別在2014年和2018年參與創(chuàng)立了Veritas Genetics和Nebula Genomics，旨在通過測(cè)序技術(shù)、區(qū)塊鏈等技術(shù)讓更多人從基因組數(shù)據(jù)中受益。
2004年開始，Church和團(tuán)隊(duì)開始致力于DNA合成與組裝的研究，并開發(fā)了用于組合文庫(kù)和大型基因組片段的DNA陣列（又名DNA芯片）組裝的合成器。
基于在人類基因組計(jì)劃、測(cè)序技術(shù)，以及DNA合成與組裝領(lǐng)域的卓越貢獻(xiàn)，他在2012年當(dāng)選美國(guó)國(guó)家工程院院士。
03 第三代基因編輯重要奠基人，引領(lǐng)合成生物學(xué)時(shí)代
Church還是“基因工程”的開創(chuàng)者之一。
他在1997年開始研究普通同源重組或序列特異性核酸酶技術(shù)，并在Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier發(fā)現(xiàn)的CRISPR/Cas9技術(shù)上進(jìn)行優(yōu)化，開發(fā)了多重自動(dòng)基因組工程技術(shù)（MAGE）。
區(qū)別于一次僅改造一個(gè)基因的技術(shù)，MAGE可對(duì)細(xì)胞染色體上的多個(gè)基因或位點(diǎn)進(jìn)行修飾，方式也是多樣的，可以是插入、錯(cuò)配或缺失?；谶@一技術(shù)，Church和團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了多項(xiàng)應(yīng)用研究，為后續(xù)合成生物學(xué)、細(xì)胞治療、異種移植等領(lǐng)域的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
2013年，他的團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)了大腸桿菌基因組的重新編碼，他們進(jìn)一步改造了E. coli菌株，使得E. coli菌株能夠產(chǎn)生一種本身不能合成、且自然界中不存在的氨基酸。
幾十年里，科學(xué)家們?yōu)榱嗽诘鞍踪|(zhì)中加入非天然氨基酸進(jìn)行了各種嘗試，基因密碼子拓展技術(shù)就是其中一種探索，通過定點(diǎn)插入非天然氨基酸，可以拓展藥物設(shè)計(jì)空間，可以突破傳統(tǒng)大分子藥物研發(fā)的現(xiàn)有模式，是一種極具潛力的革命性技術(shù)。
2017年，基于在合成生物學(xué)和基因編輯領(lǐng)域的研究，Church實(shí)驗(yàn)室孵化出了一家叫做GRObio的初創(chuàng)公司。該公司重新編碼了大腸桿菌的基因組，使這些細(xì)菌能夠通過使用非天然氨基酸產(chǎn)生蛋白質(zhì)，目前已獲得3120 萬美元的投資。
iPS重編程在構(gòu)建疾病模型和新藥開發(fā)中有著很高的應(yīng)用價(jià)值，成為近幾年的研究熱點(diǎn)。Church是人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hiPS）研究領(lǐng)域最領(lǐng)先的研究人員之一。
他在2014年領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊(duì)在人iPS細(xì)胞中進(jìn)行了CRISPR基因編輯研究，通過將全基因組測(cè)序和靶向深度測(cè)序結(jié)合起來，評(píng)估了Cas9編輯iPS細(xì)胞時(shí)的脫靶效應(yīng)，還鑒定了一個(gè)影響Cas9特異性的單核苷酸變異（SNV）。
除了基于人的研究外，Church還利用基因編輯技術(shù)在動(dòng)物研究中進(jìn)行了更多前沿而大膽的嘗試。2015年，Church通過CRISPR 基因編輯成功將長(zhǎng)毛象基因片段復(fù)制到一頭亞洲象的基因組中。
科學(xué)家們通過冷凍猛犸象標(biāo)本獲得其基因片段（包括耳朵、皮下脂肪和毛發(fā)屬性等信息），在將這些片段拼接到亞洲象皮膚細(xì)胞的DNA中。這一實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)著猛犸象自滅絕以來，其基因首次在功能層面上活躍。
但Church表示，“僅僅改變DNA并沒有什么意義。我們想讀出表型?！?/p>
為了做到這一點(diǎn)，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)行進(jìn)一步的研究，嘗試將雜交大象/猛犸象的皮膚細(xì)胞變成可以在人工子宮中生長(zhǎng)的雜交胚胎。2021年9月13日，Church成立了Colossal，該公司試圖利用遺傳密碼來恢復(fù)毛猛犸象。
不過，猛犸象遺骸已歷經(jīng)萬年，細(xì)胞核早已受損。所以嚴(yán)格意義上說，所謂的 “復(fù)活”，只能是 “產(chǎn)生新的個(gè)體，其基因中含有猛犸象的某些性狀”。目前， Colossal已宣布獲得了1500萬美元種子輪融資。
他還參與了多重DNA用途的發(fā)現(xiàn)工作，包括弱相互作用大質(zhì)量粒子（WIMP）暗物質(zhì)探測(cè)器、抗癌“納米機(jī)器人”，以及密度超過傳統(tǒng)磁盤驅(qū)動(dòng)器100萬倍ID數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)存儲(chǔ)策略。通過聚合酶的的作用，DNA可以用來感知和存儲(chǔ)光子、核苷酸或離子的變化。
04 “腦科學(xué)”計(jì)劃的誕生
Church還是腦科學(xué)計(jì)劃的提出者之一。
在2011年9月英國(guó)的一次贊助會(huì)上，Church和卡夫利基金會(huì)的哥倫比亞大學(xué)科學(xué)家Rafael Yuste提倡：通過廣泛、協(xié)調(diào)一致的努力來開發(fā)一項(xiàng)新技術(shù)，用于追蹤人類大腦的功能連接活動(dòng)，最終可以達(dá)到測(cè)量每一個(gè)神經(jīng)元活動(dòng)的水平。
盡管一些與會(huì)者持懷疑態(tài)度，但該倡議最終還是形成了一本白皮書，由卡夫利基金會(huì)科學(xué)家項(xiàng)目副主席Miyoung Chun主導(dǎo)推廣活動(dòng)。同年12月，他們?cè)贜IH、DARPA和白宮科技政策辦公室（OSTP）舉行了一系列會(huì)議。
2012年，這個(gè)六人團(tuán)隊(duì)在《神經(jīng)元》雜志發(fā)表了關(guān)于項(xiàng)目的研究目的和細(xì)節(jié)，并說明項(xiàng)目將逐步從繪制果蠅等簡(jiǎn)單模型生物的大腦活動(dòng)圖譜發(fā)展到制作如小臭鼩等擁有月100萬個(gè)神經(jīng)元的生物大腦圖譜。
他們強(qiáng)調(diào)，人類大腦活動(dòng)圖譜是這一項(xiàng)目的最終目標(biāo)，但這并非近期目標(biāo)。
這一年7月，根據(jù)OSTP提出要像人類基因組計(jì)劃那樣在科學(xué)和科技領(lǐng)域具有重大挑戰(zhàn)性的要求，Church以及其他文章的合著者，以及聯(lián)邦機(jī)關(guān)的官員（尤其是OSTP政策司副司長(zhǎng)Tom Kali)多次對(duì)話后，對(duì)此前提議進(jìn)行了修改，將項(xiàng)目更多關(guān)注點(diǎn)放在對(duì)于人類的適用性上。OSTP和NIH的參與使得該課題向著更具有社會(huì)意義的方向轉(zhuǎn)變。
2013年，奧巴馬宣布啟動(dòng)名為“通過推動(dòng)創(chuàng)新型神經(jīng)技術(shù)開展大腦研究”計(jì)劃，這一計(jì)劃源于六人團(tuán)隊(duì)上一年提出的“大腦活動(dòng)地圖（Brain Activity Map）”。
該項(xiàng)目從最初提議開發(fā)一種研究大腦功能的技術(shù)，到后來轉(zhuǎn)移到研究動(dòng)物模型的腦部活動(dòng)突破，再到提議該計(jì)劃更應(yīng)該關(guān)注人類腦部，到最終奧巴馬宣布計(jì)劃成立，計(jì)劃的目標(biāo)不斷調(diào)整，最終研究目標(biāo)確定為不僅致力于腦功能的研究，也致力于神經(jīng)技術(shù)和工具的研發(fā)。
05 參與22家科技公司的創(chuàng)立
作為科學(xué)家，Church無疑成功且卓越的，他是下一代測(cè)序技術(shù)以及CRISPR技術(shù)的奠基人，并且基于這些研究工具，開創(chuàng)了個(gè)人基因組、合成生物學(xué)、腦科學(xué)等多個(gè)時(shí)代。
同樣，Church也是一名成功的創(chuàng)業(yè)者。
在Biogen的經(jīng)歷激發(fā)了他對(duì)成果轉(zhuǎn)化的興趣，在他沉醉于科研工作時(shí)，也申請(qǐng)了大量專利，與他的學(xué)生進(jìn)行了大量成果轉(zhuǎn)化工作。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，Church一共參與了22家公司的創(chuàng)立，這些公司涉及基因組學(xué)、癌癥治療、微生物與病原體、基因工程、綠色化學(xué)、區(qū)塊鏈、合成生物學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。他還為幾乎市面上所有的主流下一代測(cè)序公司提供咨詢服務(wù)。
Church參與創(chuàng)立的部分公司
在外界看來，成果轉(zhuǎn)化或許會(huì)花掉他大部分時(shí)間，但Church本人在一次采訪中強(qiáng)調(diào)事實(shí)并非如此，他更愿意把未來交給年輕人。
Church的大部分公司都是其與學(xué)生共同創(chuàng)立，他本人通常只作為聯(lián)合創(chuàng)始人或科學(xué)顧問。
無論是實(shí)驗(yàn)室還是公司，Church通常都是提供大方向上的指導(dǎo)意見，但并不參與日常運(yùn)作。在他看來，看到年輕人用實(shí)際行動(dòng)去改變這個(gè)世界，是一件值得欣慰的事情。
他的科研精神也影響著他的學(xué)生們。
在Church實(shí)驗(yàn)室里，沒有所謂的等級(jí)制度，所有人都是平等的科學(xué)家。他們來自五湖四海，有著不同的文化和背景，但有著同樣的對(duì)科學(xué)的敬畏與好奇心。
這些青年科學(xué)家們會(huì)因?yàn)橛兄餐难芯颗d趣而自發(fā)的組成研究小組，他們?yōu)樯镝t(yī)藥、醫(yī)療器械、能源、環(huán)保等多個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展帶來了推動(dòng)力與生命力。
在Church看來，下一代能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響的將會(huì)基因測(cè)序、基因編輯、合成生物學(xué)等具有變革力量的前沿科學(xué)，這些研究通常會(huì)具有一定程度的社會(huì)影響力。
而利用這些技術(shù)，做能夠造福社會(huì)、改變世界的研究是他多項(xiàng)研究的出發(fā)點(diǎn)。這樣的理念也通過他、他的實(shí)驗(yàn)室、他的學(xué)生在傳承，從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)應(yīng)用，基因測(cè)序到基因編輯到腦科學(xué)，新一代的力量正在啟航。