文|動脈新醫(yī)藥
TIGIT賽道，交易金額已經(jīng)超過60億美金。
GSK、BMS、默克、諾華、吉利德等Big Pharma已經(jīng)投入了巨額“賭注”，百濟神州、君實、信達(dá)等國內(nèi)頭部Biotech在奮起直追。
然而，近期羅氏“PD-L1+TIGIT”聯(lián)合療法的連續(xù)受挫，為這一賽道的制藥企業(yè)蒙上了一層陰影，這個快速躥紅的靶點正經(jīng)歷著前所未有的挑戰(zhàn)。
羅氏臨床試驗為何未能達(dá)到預(yù)期？TIGIT的翻盤機會又在哪？
01 Tiragolumab墜落，但一息尚存
TIGIT因與抗PD-L1療法（例如Tecentriq）聯(lián)用，能同時防止或逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞與NK細(xì)胞耗竭，成為了明星分子。一度被視為免疫療法的未來，甚至有人將其稱作“下一個PD-1”。
作為TIGIT賽道的領(lǐng)頭羊，羅氏進(jìn)行了PD-L1單抗Tecentriq與TIGIT單抗Tiragolumab聯(lián)合用藥的重度布局，目前已啟動9項關(guān)鍵臨床試驗。Tiragolumab也被認(rèn)為是TIGIT賽道中最有前景的產(chǎn)品，在Ⅱ期臨床研究中表現(xiàn)優(yōu)秀。
不過，捧得越高，摔得越狠。
Tiragolumab+Tecentriq這套聯(lián)合療法在治療肺癌的兩項臨床試驗中，進(jìn)展頗為不順。
2022年3月，聯(lián)合療法針對小細(xì)胞肺癌（SCLC）的III期臨床宣告失敗，兩個主要終點PFS（無進(jìn)展生存期）和OS（總生存期）都未達(dá)到；5月，一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）III期臨床的中期數(shù)據(jù)顯示，未達(dá)到PFS主要終點。
這與此前二期臨床的積極結(jié)果形成極大反差。如果說針對小細(xì)胞肺癌的臨床試驗只是羅氏的試水，數(shù)據(jù)結(jié)果還沒讓大家抱有太大期望，那么鑒于Tecentriq在治療非小細(xì)胞肺癌方面的卓越效果，聯(lián)合用藥在這一適應(yīng)癥上的失敗，真正讓TIGIT賽道的關(guān)注者們感受到了危機。
羅氏為何會失??？
問題有可能出在最根本的機理環(huán)節(jié)。專注抗體藥的資深業(yè)內(nèi)人士對動脈新醫(yī)藥指出，PD-(L)1的強效，可能掩蓋了TIGIT的治療效力。當(dāng)兩種療法都想通過激活T細(xì)胞去殺傷腫瘤細(xì)胞，可能無法產(chǎn)生1+1>2的效果。“就好像考試已經(jīng)考了 99 分，現(xiàn)在說要再補習(xí)一下，看看可不可以考到 100 分，這個就很難了?！?/p>
過于積極的動物實驗結(jié)果，可能放大了大家對TIGIT的期待。一位曾經(jīng)參與過TIGIT靶點研究的業(yè)內(nèi)人士告訴動脈新醫(yī)藥，TIGIT在動物身上與在人身上的表達(dá)，可能會存在一些差異。這會導(dǎo)致臨床前數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)之間的差別。
此外，進(jìn)入Ⅲ期臨床，入組患者數(shù)量增加，也更具有代表性，大臨床的難操作，導(dǎo)致臨床前期成功、后期失敗的例子更加常見。羅氏的失敗，可能也有這方面的原因。
那么，羅氏此次的三期臨床試驗，真的已經(jīng)完全失敗了嗎？羅氏在新聞稿中提到，他們觀察到了兩個主要終點在數(shù)值上的差異，同時，OS數(shù)據(jù)還不成熟，也還未公布。
“OS才是決定這個藥物行或不行的最終標(biāo)準(zhǔn)。如果說從OS 上確實具有統(tǒng)計學(xué)差異的話，那它一樣能行。”
雖然目前為止的結(jié)果欠佳，但是OS終點留下的可能性，讓羅氏的“TIGIT肺癌夢”仍然一息尚存。
02 熱潮下的危機
到目前為止，我們看到的所有關(guān)于TIGIT的臨床研究結(jié)果，幾乎都來自羅氏。在一次又一次的希望與失望之間，Tiragolumab這個“個例”連帶著TIGIT這個賽道，坐了一場驚險刺激的過山車。
僅憑Tiragolumab一款產(chǎn)品的表現(xiàn)就給TIGIT靶點貼上“行”或“不行”的標(biāo)簽，難免顯得有失偏頗。但上述資深業(yè)內(nèi)人士則認(rèn)為，Tiragolumab的挫敗中潛藏著普適性危機。
在談話中，他顯露了對于TIGIT的擔(dān)憂。目前，全球獲批的PD-(L)1產(chǎn)品已經(jīng)太多，這導(dǎo)致各國的監(jiān)管部門對于新產(chǎn)品的審批將更加嚴(yán)格。任何一個新靶點或者聯(lián)用組合的出現(xiàn)，療效要與現(xiàn)有PD-1產(chǎn)品進(jìn)行對比。但是，“PD-1在免疫檢查點抑制劑中就像老大哥，想要發(fā)現(xiàn)一個和它一樣的新靶點很難，其他靶點想要超越也很難?！?/p>
如果與PD-(L)1的聯(lián)用都無法與PD-1相抗衡，TIGIT的其他研發(fā)方向恐怕會更加難走。
上述參加過TIGIT靶點研發(fā)的業(yè)內(nèi)人士表示，羅氏此前披露的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，就已經(jīng)顯露出危險信號。
在Ⅱ期CITYSCAPE臨床研究中，與僅接受Tecentriq治療的患者組相比（16.2%），接受Tiragolumab+Tecentriq聯(lián)合療法治療患者的客觀緩解率（ORR）得到顯著改善，達(dá)到31.3%。這一數(shù)據(jù)雖然看起來積極，卻也引發(fā)了一些質(zhì)疑，“看到數(shù)據(jù)后的第一感覺就是，Tecentriq的數(shù)據(jù)有點弱。在之前的IMpower110研究中，Tecentriq單藥治療的ORR能達(dá)到40%左右。那這次的16％到底是不是一個偶然？所以當(dāng)時我的態(tài)度就已經(jīng)不那么樂觀?！?/p>
這一數(shù)據(jù)讓他想到了默克的PD-L1/TGF-β（M7824）雙抗。曾經(jīng)，這也是個被捧上神壇的“天選之子”，最終卻在4次臨床失利的境遇下草草收場。
在2018年ASCO大會上，默克公司曾經(jīng)公布過一組M7824的積極臨床數(shù)據(jù)，在使用1200mg劑量組的40名晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，PD-L1陽性患者的ORR（客觀緩解率）達(dá)40.7%，PD-L1高表達(dá)患者的ORR更是高達(dá)71.4%。
漂亮數(shù)據(jù)的背后，是入組標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)苛。默克不僅對PD-L1表達(dá)程度不同的患者進(jìn)行嚴(yán)格篩選，還選擇了本來PD-(L)1療效就相對出眾的非小細(xì)胞肺癌。在一些人看來，默克的數(shù)據(jù)似乎也存在一種偶然性，ORR的數(shù)據(jù)如此之高，可能是碰巧選到了合適的入組患者。
PD-(L)1+TIGIT與PD-L1/TGF-β在某種程度上的相似，不免讓人對TIGIT的未來走向感到擔(dān)憂。
03 翻盤點何在？
今年，羅氏還將公布Tecentriq+Tiragolumab組合在治療食管癌等其他適應(yīng)癥上的臨床數(shù)據(jù)，默沙東的Vibostolimab、GSK/ iTeos 的 EOS-448，以及諾華/百濟神州的Ociperlimab的臨床數(shù)據(jù)亦備受關(guān)注。從業(yè)內(nèi)觀察來看，眾多藥企想要在TIGIT上突破的難度越來越高，但仍有很多可能性。
單就羅氏的Tecentriq+Tiragolumab組合來說，現(xiàn)階段的失利還不能完全判定其在肺癌上無效。在后續(xù)的臨床研究中，羅氏還將繼續(xù)更新患者的OS數(shù)據(jù)。而正如我們前文所言，最終的勝負(fù)手在尚未完成的OS上。
在PD-(L)1歷史上，PFS失利但OS有效的情況已有先例。默沙東的Keytruda在治療PD-L1陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中，只看到了OS的改善，但在PFS和ORR上卻沒有類似改善。而這樣的臨床研究結(jié)果已經(jīng)足以支撐K藥獲批HNSCC適應(yīng)癥。
在OS是金標(biāo)準(zhǔn)的當(dāng)下，若羅氏的OS數(shù)據(jù)具有統(tǒng)計學(xué)意義，TIGIT的未來依舊可期。
即便Tiragolumab真的最終未能取得成功，它畢竟也只是數(shù)十家切入TIGIT藥物研發(fā)中的一家，還有更多與Tiragolumab類似或有差異化的產(chǎn)品可能在未來邁向成功。
從藥物設(shè)計機制上講，TIGIT單抗的差異化表現(xiàn)在Fc功能上。以Tiragolumab為代表的部分抗體選擇了保留TIGIT單抗的Fc功能；而以吉利德/ Arcus Biosciences的Domvanalimab為代表的另一派則另辟蹊徑，去除抗體Fc端功能，阻斷免疫抑制，提高免疫活性；另外，還有些其他的抗體產(chǎn)品選擇了強化抗體的Fc功能?？贵wFc功能的存在或缺失，是否會對抗TIGIT抗體的臨床療效產(chǎn)生影響，仍有待觀察，也為TIGIT的未來發(fā)展留下了更多的機會。
Tiragolumab只是TIGIT發(fā)展中的先行者，TIGIT未來的路還有很長。但是我們?nèi)匀粦?yīng)該看到，在醫(yī)藥領(lǐng)域，一款創(chuàng)新藥的研發(fā)是如此的艱難。在這個“失敗才是主旋律”的行業(yè)里，吸取教訓(xùn)繼續(xù)前行，如何從臨床上讓患者受益才是更關(guān)鍵的主題。