文|動脈新醫(yī)藥

TIGIT賽道，交易金額已經超過60億美金。

GSK、BMS、默克、諾華、吉利德等Big Pharma已經投入了巨額“賭注”，百濟神州、君實、信達等國內頭部Biotech在奮起直追。

然而，近期羅氏“PD-L1+TIGIT”聯(lián)合療法的連續(xù)受挫，為這一賽道的制藥企業(yè)蒙上了一層陰影，這個快速躥紅的靶點正經歷著前所未有的挑戰(zhàn)。

羅氏臨床試驗為何未能達到預期？TIGIT的翻盤機會又在哪？

01 Tiragolumab墜落，但一息尚存

TIGIT因與抗PD-L1療法（例如Tecentriq）聯(lián)用，能同時防止或逆轉T細胞與NK細胞耗竭，成為了明星分子。一度被視為免疫療法的未來，甚至有人將其稱作“下一個PD-1”。

作為TIGIT賽道的領頭羊，羅氏進行了PD-L1單抗Tecentriq與TIGIT單抗Tiragolumab聯(lián)合用藥的重度布局，目前已啟動9項關鍵臨床試驗。Tiragolumab也被認為是TIGIT賽道中最有前景的產品，在Ⅱ期臨床研究中表現(xiàn)優(yōu)秀。

不過，捧得越高，摔得越狠。

Tiragolumab+Tecentriq這套聯(lián)合療法在治療肺癌的兩項臨床試驗中，進展頗為不順。

2022年3月，聯(lián)合療法針對小細胞肺癌（SCLC）的III期臨床宣告失敗，兩個主要終點PFS（無進展生存期）和OS（總生存期）都未達到；5月，一線治療非小細胞肺癌（NSCLC）III期臨床的中期數(shù)據顯示，未達到PFS主要終點。

這與此前二期臨床的積極結果形成極大反差。如果說針對小細胞肺癌的臨床試驗只是羅氏的試水，數(shù)據結果還沒讓大家抱有太大期望，那么鑒于Tecentriq在治療非小細胞肺癌方面的卓越效果，聯(lián)合用藥在這一適應癥上的失敗，真正讓TIGIT賽道的關注者們感受到了危機。

羅氏為何會失??？

問題有可能出在最根本的機理環(huán)節(jié)。專注抗體藥的資深業(yè)內人士對動脈新醫(yī)藥指出，PD-(L)1的強效，可能掩蓋了TIGIT的治療效力。當兩種療法都想通過激活T細胞去殺傷腫瘤細胞，可能無法產生1+1>2的效果?！熬秃孟窨荚囈呀浛剂?99 分，現(xiàn)在說要再補習一下，看看可不可以考到 100 分，這個就很難了?！?/p>

過于積極的動物實驗結果，可能放大了大家對TIGIT的期待。一位曾經參與過TIGIT靶點研究的業(yè)內人士告訴動脈新醫(yī)藥，TIGIT在動物身上與在人身上的表達，可能會存在一些差異。這會導致臨床前數(shù)據與臨床數(shù)據之間的差別。

此外，進入Ⅲ期臨床，入組患者數(shù)量增加，也更具有代表性，大臨床的難操作，導致臨床前期成功、后期失敗的例子更加常見。羅氏的失敗，可能也有這方面的原因。

那么，羅氏此次的三期臨床試驗，真的已經完全失敗了嗎？羅氏在新聞稿中提到，他們觀察到了兩個主要終點在數(shù)值上的差異，同時，OS數(shù)據還不成熟，也還未公布。

“OS才是決定這個藥物行或不行的最終標準。如果說從OS 上確實具有統(tǒng)計學差異的話，那它一樣能行?！?/p>

雖然目前為止的結果欠佳，但是OS終點留下的可能性，讓羅氏的“TIGIT肺癌夢”仍然一息尚存。

02 熱潮下的危機

到目前為止，我們看到的所有關于TIGIT的臨床研究結果，幾乎都來自羅氏。在一次又一次的希望與失望之間，Tiragolumab這個“個例”連帶著TIGIT這個賽道，坐了一場驚險刺激的過山車。

僅憑Tiragolumab一款產品的表現(xiàn)就給TIGIT靶點貼上“行”或“不行”的標簽，難免顯得有失偏頗。但上述資深業(yè)內人士則認為，Tiragolumab的挫敗中潛藏著普適性危機。

在談話中，他顯露了對于TIGIT的擔憂。目前，全球獲批的PD-(L)1產品已經太多，這導致各國的監(jiān)管部門對于新產品的審批將更加嚴格。任何一個新靶點或者聯(lián)用組合的出現(xiàn)，療效要與現(xiàn)有PD-1產品進行對比。但是，“PD-1在免疫檢查點抑制劑中就像老大哥，想要發(fā)現(xiàn)一個和它一樣的新靶點很難，其他靶點想要超越也很難?！?/p>

如果與PD-(L)1的聯(lián)用都無法與PD-1相抗衡，TIGIT的其他研發(fā)方向恐怕會更加難走。

上述參加過TIGIT靶點研發(fā)的業(yè)內人士表示，羅氏此前披露的Ⅱ期臨床數(shù)據，就已經顯露出危險信號。

在Ⅱ期CITYSCAPE臨床研究中，與僅接受Tecentriq治療的患者組相比（16.2%），接受Tiragolumab+Tecentriq聯(lián)合療法治療患者的客觀緩解率（ORR）得到顯著改善，達到31.3%。這一數(shù)據雖然看起來積極，卻也引發(fā)了一些質疑，“看到數(shù)據后的第一感覺就是，Tecentriq的數(shù)據有點弱。在之前的IMpower110研究中，Tecentriq單藥治療的ORR能達到40%左右。那這次的16％到底是不是一個偶然？所以當時我的態(tài)度就已經不那么樂觀。”

這一數(shù)據讓他想到了默克的PD-L1/TGF-β（M7824）雙抗。曾經，這也是個被捧上神壇的“天選之子”，最終卻在4次臨床失利的境遇下草草收場。

在2018年ASCO大會上，默克公司曾經公布過一組M7824的積極臨床數(shù)據，在使用1200mg劑量組的40名晚期非小細胞肺癌患者中，PD-L1陽性患者的ORR（客觀緩解率）達40.7%，PD-L1高表達患者的ORR更是高達71.4%。

漂亮數(shù)據的背后，是入組標準的嚴苛。默克不僅對PD-L1表達程度不同的患者進行嚴格篩選，還選擇了本來PD-(L)1療效就相對出眾的非小細胞肺癌。在一些人看來，默克的數(shù)據似乎也存在一種偶然性，ORR的數(shù)據如此之高，可能是碰巧選到了合適的入組患者。

PD-(L)1+TIGIT與PD-L1/TGF-β在某種程度上的相似，不免讓人對TIGIT的未來走向感到擔憂。

03 翻盤點何在？

今年，羅氏還將公布Tecentriq+Tiragolumab組合在治療食管癌等其他適應癥上的臨床數(shù)據，默沙東的Vibostolimab、GSK/ iTeos 的 EOS-448，以及諾華/百濟神州的Ociperlimab的臨床數(shù)據亦備受關注。從業(yè)內觀察來看，眾多藥企想要在TIGIT上突破的難度越來越高，但仍有很多可能性。

單就羅氏的Tecentriq+Tiragolumab組合來說，現(xiàn)階段的失利還不能完全判定其在肺癌上無效。在后續(xù)的臨床研究中，羅氏還將繼續(xù)更新患者的OS數(shù)據。而正如我們前文所言，最終的勝負手在尚未完成的OS上。

在PD-(L)1歷史上，PFS失利但OS有效的情況已有先例。默沙東的Keytruda在治療PD-L1陽性復發(fā)或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌患者中，只看到了OS的改善，但在PFS和ORR上卻沒有類似改善。而這樣的臨床研究結果已經足以支撐K藥獲批HNSCC適應癥。

在OS是金標準的當下，若羅氏的OS數(shù)據具有統(tǒng)計學意義，TIGIT的未來依舊可期。

即便Tiragolumab真的最終未能取得成功，它畢竟也只是數(shù)十家切入TIGIT藥物研發(fā)中的一家，還有更多與Tiragolumab類似或有差異化的產品可能在未來邁向成功。

從藥物設計機制上講，TIGIT單抗的差異化表現(xiàn)在Fc功能上。以Tiragolumab為代表的部分抗體選擇了保留TIGIT單抗的Fc功能；而以吉利德/ Arcus Biosciences的Domvanalimab為代表的另一派則另辟蹊徑，去除抗體Fc端功能，阻斷免疫抑制，提高免疫活性；另外，還有些其他的抗體產品選擇了強化抗體的Fc功能?？贵wFc功能的存在或缺失，是否會對抗TIGIT抗體的臨床療效產生影響，仍有待觀察，也為TIGIT的未來發(fā)展留下了更多的機會。

Tiragolumab只是TIGIT發(fā)展中的先行者，TIGIT未來的路還有很長。但是我們仍然應該看到，在醫(yī)藥領域，一款創(chuàng)新藥的研發(fā)是如此的艱難。在這個“失敗才是主旋律”的行業(yè)里，吸取教訓繼續(xù)前行，如何從臨床上讓患者受益才是更關鍵的主題。