文|氨基財經(jīng) 林曉晨
伴隨著傳奇生物CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽的獲批,全球獲批的CAR-T療法數(shù)量也增至8個。
雖然CAR-T療法擁有超強(qiáng)的療效,但整個2021年全球市場規(guī)模卻僅為17億美元,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于PD-1、BTK、ADC等熱門賽道,僅能排在全球第九的位置。
制約CAR-T市場規(guī)模的原因主要有兩方面,一方面在于CAR-T療法上市較晚,患者依然需要時間去適應(yīng);另一方面則是最低37萬美元(國內(nèi)120萬元)的天價治療費(fèi)用,就算人均收入超過3.8萬美元的美國民眾,也很難負(fù)擔(dān)得起。
換句話說,目前天價治療費(fèi)用的CAR-T注定只能被小部分富裕家庭接受,這嚴(yán)重限制了其市場天花板。降價乃是CAR-T療法未來發(fā)展的關(guān)鍵。
要降價,必須要降低成本。目前為止,獲批的CAR-T療法均屬于同種同體療法,需要從患者體內(nèi)提取細(xì)胞,屬于高度定制化,難以批量化生產(chǎn),效率過低嚴(yán)重抬高了CAR-T療法的成本。
此種背景下,能夠批量化的同種異體CAR-T或?qū)⒊蔀槠凭株P(guān)鍵。一旦首款同種異體CAR-T療法獲批,那么對于當(dāng)前的CAR-T療法都將會是毀滅級沖擊?;蛟S屆時才是CAR-T療法真正的發(fā)展“黃金期”。
規(guī)?;珻AR-T的天價痛點(diǎn)
縱觀全球已經(jīng)獲批的CAR-T產(chǎn)品,高價似乎是大家最大的特點(diǎn)。與海外藥企對比,國內(nèi)CAR-T產(chǎn)品的售價幾乎僅為海外市場的一半,但即使如此,價格依然成為CAR-T療法被詬病的地方。
市場將CAR-T療法視作天價,但藥企實(shí)則也很委屈,因?yàn)樗鼈冋娴檬恰百u一個,賠一個”。
作為國內(nèi)第二款上市的CAR-T產(chǎn)品,藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液(倍諾達(dá))曾被寄予厚望,然而2021年財報卻顯示,2021年倍諾達(dá)的銷售額僅為3079.7萬元,毛利為900萬元,毛利率為29.4%。
這還沒有包括檢測、人力和冷鏈物流成本,再加上藥企高昂的研發(fā)費(fèi)用,即使CAR-T療法定價129萬元,其中的利潤也是很薄的,甚至?xí)簳r陷于虧損。
如果CAR-T療法本身不進(jìn)行變革,那么藥企實(shí)則并沒有太大的降價空間,“平價”也就成為患者最美好的幻想。
而CAR-T療法之所以如此昂貴,是因?yàn)槟壳捌渫耆恰鞍葱瓒ㄖ啤保诨颊咦泽w細(xì)胞進(jìn)行改造。
醫(yī)生首先需要從患者外周血中提取T細(xì)胞,并在體外對這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造,給它們裝上識別癌細(xì)胞表面特定抗原的“嵌合抗原受體”(CAR),使之能夠靶向在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的靶抗原。然后,再通過體外擴(kuò)增、純化后,將其輸注回患者體內(nèi)。整個生產(chǎn)周期在半個月以上,如Yescarta需要16-18天,諾華的Kymriah為22-29天。
不同患者的T細(xì)胞存在明顯差異,這就讓CAR-T療法的生產(chǎn)過程難以被標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)控,GMP驗(yàn)證十分困難,很難形成規(guī)模效應(yīng)。
尤其最關(guān)鍵的是遞送載體環(huán)節(jié),如果無法形成規(guī)模,那么生產(chǎn)成本很難進(jìn)一步下降。
慢病毒是當(dāng)下最主流遞送載體,直接參與CAR轉(zhuǎn)染T細(xì)胞的關(guān)鍵過程。目前,全球僅有葛蘭素史克、Oxford、BioMedica等幾家企業(yè)具有病毒載體制備的核心技術(shù)及規(guī)模化生產(chǎn)工藝,并且得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)證。
在理想的狀態(tài)下,病毒載體的成本占比應(yīng)該僅在4-5%,然而如若病毒載體產(chǎn)量不佳時,對成本影響極大。以葛蘭素史克的慢病毒載體生產(chǎn)為例,生產(chǎn)100劑CAR-T慢病毒載體時,成本到達(dá)2.5萬美元/劑,當(dāng)產(chǎn)量提升至1000劑時,成本約下降至4000美元/劑;進(jìn)一步提升產(chǎn)量至10000劑時,成本將驟降至1500美元/劑。
產(chǎn)能利用率和病毒載體是目前對CAR-T療法生產(chǎn)成本影響最大的兩項(xiàng)因素,而這都可以通過規(guī)?;瘉韺?shí)現(xiàn)。由此來看,CAR-T療法的癥結(jié)正在于規(guī)模化上。
破局關(guān)鍵:“異體”CAR-T的崛起
2018年8月,一位名叫蕾拉剛滿“百天”的英國女嬰被診斷為急性淋巴細(xì)胞白血病,對嬰兒來說這種疾病相當(dāng)難治療。
很快,醫(yī)生就開始對蕾拉進(jìn)行了化療和骨髓移植,但可惜的是,僅僅7周后這些傳統(tǒng)治療手段就被宣告無效。當(dāng)醫(yī)生也束手無策時,一種新型的“基因編輯”細(xì)胞療法成為突破口。
在女孩父母的支持下,醫(yī)院開始采用由德國生物技術(shù)公司Cellectis所開創(chuàng)的全新細(xì)胞療法,其核心是將抗癌基因插入健康的捐贈者T細(xì)胞中,從而生成CAR-T細(xì)胞,并注入患者身體中。正是這5000萬個被基因編輯過的細(xì)胞收到了奇效,癌細(xì)胞被全面抑制,很快醫(yī)生就再次進(jìn)行了骨髓移植以確保根除疾病。
蕾拉正是全球第一位由“異體”CAR-T療法治愈的癌癥患者,治愈她的是Cellectis公司的UCART19產(chǎn)品。由于注入她體內(nèi)的細(xì)胞來自健康的捐贈者,這也讓市場看到了同種異體CAR-T療法全面推廣的可能性。
“異體”CAR-T療法相當(dāng)于一種“通用型”的CAR-T技術(shù)。捐獻(xiàn)蕾拉細(xì)胞的是一位素未相識的美國志愿者,科學(xué)家經(jīng)過三次基因修改后,讓其成功化身為通用型CAR-T細(xì)胞。
在今年5月19日舉辦的美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會年會上,美國生物公司Allogene對外披露:來自健康、年輕供體的細(xì)胞比來自癌癥患者的細(xì)胞更豐富,具有更大的健康和癌癥殺傷潛力。
Allogene的研究意味著,同種異體CAR-T療法具備改善患者預(yù)后的潛力,甚至能夠讓很多因自身細(xì)胞質(zhì)量不適合進(jìn)行CAR-T療法的癌癥患者,也能使用CAR-T療法,幫助CAR-T療法的應(yīng)用場景進(jìn)一步擴(kuò)大。
如果這項(xiàng)技術(shù)得到充分的發(fā)展,對患者進(jìn)行充分的研究,那么理論上就可以省掉從患者身體提取T細(xì)胞的過程,不僅能讓整個CAR-T細(xì)胞培育過程大幅縮短,而且可以讓患者的范圍進(jìn)一步擴(kuò)大,有助于提升藥企的產(chǎn)能利用率。
甚至藥企可以根據(jù)患者的訂單情況,有計(jì)劃地提前進(jìn)行CAR-T細(xì)胞制備,讓慢病毒載體得到規(guī)?;慨a(chǎn),從而降低整個CAR-T療法的成本。
由此分析,通用型CAR-T療法是規(guī)模化的關(guān)鍵,甚至可能是CAR-T療法成本下降的必經(jīng)之路。
副作用之痛
不同于全球已經(jīng)有8款同種同源CAR-T產(chǎn)品獲批上市,目前所有的通用型CAR-T療法都處于臨床早期階段,距離產(chǎn)品正式獲批上市依然有一段距離。
目前,Cellectis、Allogene、Caribou、CRISPR、Precision等公司是國際同種異體CAR-T技術(shù)的先驅(qū)者。其中,Cellectis公司是最早進(jìn)行“異體”CAR-T療法研究的公司,而Allogene則是目前競爭力最強(qiáng)的公司。
Allogene公司由Kite醫(yī)藥前CEO和CMO聯(lián)合創(chuàng)立,他們正是Kite公司CAR-T療法獲批的關(guān)鍵人物。除明星創(chuàng)始人,Allogene還從輝瑞收購了一系列實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞療法,并獲得了Cellectis旗下基因編輯技術(shù)TALEN 和UCART19管線的獨(dú)家許可使用權(quán)。
目前,Allogene公司對外宣稱擁有16條產(chǎn)品管線,其中ALLO-715和ALLO-605分別獲得FDA的孤兒藥資質(zhì),可以獲得快速審批、減免稅費(fèi)、免除申報費(fèi)用、研發(fā)補(bǔ)助和七年的市場獨(dú)占權(quán)。從這也能看出,F(xiàn)DA對于通用型CAR-T療法寄予厚望。
不久之前,另一家美國公司Caribou宣布,旗下通用型CAR-T療法CB-010,在治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的1期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。在接受初始劑量的5名患者中,獲得100%總緩解率和80%的完全緩解率。CB-010成為首款獲得100%總緩解率的同種異體CAR-T療法。
盡管市場對于通用型CAR-T療法充滿期待,但副作用依然是藥企必須攻克的課題,畢竟藥品最重要的就是安全。
無論是Cellectis還是Allogene,它們的管線都曾因安全問題而被FDA暫停臨床試驗(yàn)。
2017年2月,Cellectis公司的管線UCART123獲得FDA的IND批準(zhǔn),成為首款獲批的通用CAR-T管線。但在當(dāng)年8月,UCART123的一位患者就死于細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS),出于安全的考慮,F(xiàn)DA曾短期暫停了UCART123的試驗(yàn)開展。
2020年7月,在Cellectis公司針對發(fā)性骨髓瘤(MM)管線UCARTCS1A的臨床試驗(yàn)中,又一名患者因心臟驟停而亡,而后FDA又緊急暫停該試驗(yàn)。一年之后,Allogene公司的管線ALLO-501A又出現(xiàn)患者“染色體異?!?的情況,F(xiàn)DA再次叫停了試驗(yàn)。
此般種種表明,副作用是目前通用型CAR-T療法遇到的最嚴(yán)峻的問題。畢竟自體CAR-T都有可能出現(xiàn)副作用問題,更不要說來自其他人的細(xì)胞了。
在此之前,副作用也一度是抑制自體CAR-T療法發(fā)展的問題之一。由于T細(xì)胞在短期內(nèi)大量被活化,細(xì)胞因子的釋放短時間內(nèi)呈爆發(fā)式增長,導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)、巨噬細(xì)胞活化綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)。此外,CAR-T療法還有可能產(chǎn)生神經(jīng)毒副作用,臨床上常用托珠單抗活糖皮質(zhì)激素來治療。
如何克服副作用阻礙,成為決定通用型CAR-T療法能達(dá)到怎樣高度的關(guān)鍵。
除上述副作用,通用型CAR-T療法還存在兩大問題:輸入患者的異體細(xì)胞可能對宿主進(jìn)行攻擊,導(dǎo)致危及患者生命的移植物抗宿主?。挥捎谌梭w的自身免疫限制,異體細(xì)胞可能迅速被宿主的免疫細(xì)胞識別并消滅,限制它們的抗腫瘤活性。
不過,此前每一次FDA暫停通用型CAR-T的臨床試驗(yàn),都會在排除問題后很快恢復(fù)試驗(yàn),這也表明FDA同樣期待通用CAR-T療法的表現(xiàn)。
布局未來,國內(nèi)入局者近10家
縱觀全球,通用型CAR-T療法都算得上是一項(xiàng)十分前沿的技術(shù),在這項(xiàng)技術(shù)上,國內(nèi)企業(yè)實(shí)則也已開始布局。
今年3月17日,北恒生物自主研發(fā)的CTA101 正式獲得NMPA的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可,使其成為中國第二款進(jìn)入臨床階段的通用型CAR-T療法。
在此之前,亙喜生物開發(fā)的GC007g注射液于2020年12月獲得NMPA的臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可,成為國內(nèi)第一款進(jìn)入臨床階段的通用型CAR-T療法。目前亙喜生物正在推進(jìn)2期試驗(yàn)前第二個劑量隊(duì)列的患者入組。
除此之外,傳奇生物、邦耀生物、博生吉、科濟(jì)生物、茂行生物、克睿基因、森朗生物也都在進(jìn)行通用型CAR-T療法的相關(guān)布局。
總的來看,通用型CAR-T療法具備大幅降低CAR-T療法成本的潛力,但前提是藥企必須解決副作用的問題。
雖然歐美藥企領(lǐng)跑通用型CAR-T療法的研發(fā)進(jìn)度,但中國藥企落后的并不算遠(yuǎn)。一場關(guān)于通用型CAR-T療法的未來爭奪戰(zhàn),已經(jīng)拉開了序幕。