文｜氨基財(cái)經(jīng) 林曉晨
5月31日，也就是今天，是第35個(gè)世界無(wú)煙日。
你可能不知道，煙草依賴(lài)也是一種慢性病，其危害程度遠(yuǎn)超人們的想象。
據(jù)FDA預(yù)計(jì)，全球煙民總數(shù)已突破13億人，相當(dāng)于每六個(gè)人中就有一個(gè)是煙民。每年超過(guò)700萬(wàn)人死于直接吸煙，120萬(wàn)人死于接觸二手煙。中風(fēng)、缺血性心臟病、肺癌、慢性阻塞性肺病、肝癌等人類(lèi)高死亡率疾病全部與吸煙有關(guān)。
煙民也知道吸煙的危害性，但由于尼古丁的成癮性，導(dǎo)致戒煙成為一件十分困難的事。這就激發(fā)了人們對(duì)于戒煙產(chǎn)業(yè)的需求。
鑒于此，“戒煙藥”應(yīng)需而生。在眾多“戒煙藥”中，輝瑞的Champix（酒石酸伐尼克蘭片）憑借出色的療效，幾乎統(tǒng)治了“戒煙藥”市場(chǎng)，一度在2019年交出超11億美元的驚人銷(xiāo)售成績(jī)單。但可惜的是，由于Champix被檢測(cè)出“致癌物”亞硝胺含量超標(biāo)，輝瑞已經(jīng)在2021年6月暫停了這款王牌產(chǎn)品的銷(xiāo)售。
Champix的退出讓“戒煙藥”市場(chǎng)出現(xiàn)了巨大的空白，加上其專(zhuān)利到期，仿制藥開(kāi)始涌入市場(chǎng)。今年4月，翰森制藥的酒石酸伐尼克蘭片成功獲批，成為中國(guó)首仿藥。
雖然Champix曾證明了“戒煙藥”的成功，但關(guān)于它的爭(zhēng)議卻一直都在，那么，“戒煙藥”到底靠譜嗎？成功拿下中國(guó)首仿藥的翰森制藥，又能否復(fù)制Champix的奇跡呢？
有理有據(jù)的戒煙神藥
煙草之所以如此讓人難以割舍，究其原因在于香煙中的尼古丁具有成癮性。
很多人將“煙癮”難戒歸結(jié)為個(gè)人意志力不堅(jiān)定，但實(shí)際上這與人體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)的分泌高度相關(guān)，戒不掉“煙癮”不光是心理上的陰影，同時(shí)也是生理上的制約。
人們吸食煙草后，其中的尼古丁會(huì)被人體吸收，與大腦中的乙酰膽堿能受體結(jié)合，增加多巴胺的分泌，并由此讓人產(chǎn)生愉悅的感覺(jué)。尼古丁的濃度隨著時(shí)間推移開(kāi)始下降，進(jìn)而導(dǎo)致多巴胺釋放減少，從而產(chǎn)生焦慮、易怒等負(fù)面情緒，這也是為何煙癮難以戒除的原因。
雖然尼古丁可以促進(jìn)多巴胺的分泌，但這卻并不是一種“常規(guī)”方式。人體本身是可以產(chǎn)生多巴胺的，但在尼古丁的持續(xù)刺激下，大腦正常分泌多巴胺的能力下降，乙酰膽堿能受體的數(shù)量得到提升。
這就進(jìn)一步導(dǎo)致煙民更加依賴(lài)于尼古丁所帶來(lái)的快感。
在20世紀(jì)70年代，人們還沒(méi)有完全摸清楚尼古丁在大腦中的作用機(jī)制，當(dāng)時(shí)人們想到的戒煙方式是尼古丁替代療法。
所謂尼古丁替代療法，指的是使用含有低濃度尼古丁的藥物，如尼古丁咀嚼膠或者尼古丁貼劑等來(lái)減少尼古丁的攝入，希望通過(guò)循序漸進(jìn)的方式來(lái)逐漸降低人們對(duì)于尼古丁的依賴(lài)。當(dāng)下火熱的電子煙也可以看成是一種尼古丁替代療法。
理想與事實(shí)往往背道而馳，這種療法雖然對(duì)戒煙有所幫助，但不少使用過(guò)尼古丁咀嚼膠的患者反而產(chǎn)生了對(duì)咀嚼膠的依賴(lài)，并沒(méi)有達(dá)到這種療法設(shè)計(jì)之初的目的。
顯而易見(jiàn)，尼古丁替代療法并沒(méi)有使煙民擺脫對(duì)尼古丁的依賴(lài)，單純通過(guò)逐漸降低濃度進(jìn)行戒煙，只不過(guò)是專(zhuān)家的一廂情愿?；诖?，專(zhuān)家開(kāi)始探究不含尼古丁的戒煙療法。
人類(lèi)最早發(fā)現(xiàn)的不含尼古丁的戒煙藥是安非他酮，它本作為一種抗抑郁藥物在1989年獲批。隨后人們發(fā)現(xiàn)，安非他酮可以增加去甲腎上腺素和多巴胺的分泌，因此會(huì)降低人體對(duì)尼古丁的依賴(lài)，從而達(dá)到戒煙的目的。
2006年，另一種不含尼古丁的戒煙藥，以Champix為代表的伐倫克林正式獲批。這是一種全新的戒煙藥物，主要針對(duì)的是人體對(duì)尼古丁吸收的原理。
伐侖克林是一種對(duì)乙酰膽堿受體具有高度選擇性的物質(zhì)，它與乙酰膽堿受體的結(jié)合性遠(yuǎn)高于尼古丁，且僅會(huì)產(chǎn)生少量的多巴胺。在搶先與乙酰膽堿受體結(jié)合后，受體就自動(dòng)關(guān)閉了，尼古丁無(wú)法與乙酰膽堿受體結(jié)合，從而失去了刺激多巴胺的作用。
使用伐侖克林戒煙后，患者會(huì)感到吸煙“索然無(wú)非”，并逐漸開(kāi)始對(duì)香煙產(chǎn)生厭惡。在失去尼古丁刺激后，人體多巴胺系統(tǒng)逐漸恢復(fù)常態(tài)，也就達(dá)成了最終戒煙的目的。
從原理分析，伐侖克林是第一款真正在源頭杜絕尼古丁危害的產(chǎn)品，這也讓其從一開(kāi)始就成為市場(chǎng)聚焦的中心。
Champix真的有效嗎？
刨除治標(biāo)不治本的尼古丁替代療法不談，真正對(duì)戒煙有幫助的戒煙藥主要為安非他酮和伐侖克林兩大類(lèi)。戒煙藥究竟是不是資本噱頭呢？這兩種戒煙藥真的有效嗎？
2006年Champix上市之前，曾做過(guò)一個(gè)名叫NCT001411206的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，這個(gè)試驗(yàn)主要為了驗(yàn)證伐侖克林的療效。
所有的試驗(yàn)參與者，必須是“重度煙癮”患者，每天的吸煙量必須超過(guò)10支，同時(shí)在過(guò)去一年中戒煙的時(shí)間不能超過(guò)3個(gè)月，并且沒(méi)有使用過(guò)尼古丁替代物，還要對(duì)戒煙保持積極的態(tài)度。最終，有1025名患者參與了試驗(yàn)，平均吸煙史長(zhǎng)達(dá)24年，每天的平均吸煙量為21支。
這些參與者被隨機(jī)分成了三組：第一組為安慰劑對(duì)照組；第二組為伐倫克林組，持續(xù)服用12周；第三組為安非他酮組，同樣持續(xù)服用12周。試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是9-12周參與者口中呼出的一氧化碳含量（≤ 10 ppm被認(rèn)為完全戒煙）。
在試驗(yàn)的第8天，所有參與者被進(jìn)行了簡(jiǎn)單的用藥依從性和安全性咨詢(xún)。一開(kāi)始，伐侖克林組就顯示出較好的依從性。具體來(lái)看，37.5%的安慰劑組參與者退出了治療，31.6%的安非他酮組參與者退出治療，而伐侖克林組僅有25.6%的參與者退出治療。
最終，17.7%安慰劑組的參與者在9-12周呼出的一氧化碳≤ 10 ppm，而安非他酮組為29.5%，伐侖克林組則高達(dá)44.0%。顯然，伐侖克林達(dá)到了主要終點(diǎn)。在長(zhǎng)期戒斷率的次要終點(diǎn)方面，伐侖克林在第24周依然以29.5%的數(shù)據(jù)，優(yōu)于安慰劑組和伐侖克林組的10.5%與20.7%。
根據(jù)明尼蘇達(dá)尼古丁戒斷量表，在戒煙開(kāi)始的1-7周是患者負(fù)面情緒最嚴(yán)重的時(shí)候。然而，伐侖克林和安非他酮均能有效地減少吸煙沖動(dòng)和負(fù)面影響，這說(shuō)明戒煙藥確實(shí)有效，且伐侖克林的療效尤為突出。
正是得益于驚人的療效，讓伐侖克林在與其他戒煙藥的競(jìng)爭(zhēng)中逐漸脫穎而出，占據(jù)七成以上的市場(chǎng)份額，更讓Champix一度成為輝瑞營(yíng)收破10億美元的明顯產(chǎn)品。
“副作用”如影隨形
盡管伐侖克林的戒煙成效數(shù)據(jù)擺在那里，但它卻始終陷于“副作用”的陰霾之中。
上市之初的2007年，Champix就遭到可能引發(fā)不良精神狀況的指控，并一度引起FDA的調(diào)查。盡管輝瑞極力解釋?zhuān)獸DA依然在2009年對(duì)Champix產(chǎn)品標(biāo)簽中增添了黑框警告，強(qiáng)調(diào)該藥的嚴(yán)重神經(jīng)精神事件風(fēng)險(xiǎn)。
黑框警告是FDA置于處方藥標(biāo)識(shí)中最高級(jí)別的警告，不僅高度強(qiáng)調(diào)了與該藥相關(guān)的特定風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)意味著禁止該藥直接面向消費(fèi)者進(jìn)行廣告宣傳。
此外，Champix還被歐美媒體曝出有可能導(dǎo)致嚴(yán)重心臟病。這些連續(xù)不斷的副作用讓患者對(duì)Champix充滿(mǎn)疑惑，Champix銷(xiāo)售額也一度受到影響。
2013年10月，一篇發(fā)表在《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》上的論文幫Champix正名，研究人員系統(tǒng)分析了2006年9月-2011年10月間通過(guò)不同種類(lèi)戒煙藥戒煙的11.9萬(wàn)英國(guó)成年人的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)抑郁癥狀或者自殺行為的幾率，并不比用尼古丁替代療法的患者高；同時(shí)，Champix也并不會(huì)引起心血管問(wèn)題。
三年之后，輝瑞終于重新獲得FDA的批準(zhǔn)，不僅去除了Champix有關(guān)嚴(yán)重神經(jīng)精神副作用的黑框警告，同時(shí)FDA還為Champix加上療效顯著優(yōu)于尼古丁透皮貼劑和安非他酮的新數(shù)據(jù)。
先是被FDA添加了黑框警告，而后又成功摘除，足以表明Champix在產(chǎn)品安全性方面是值得信賴(lài)的。既然如此，那么為何如今輝瑞又將Champix下架暫停銷(xiāo)售了呢？
Champix下架，仿制藥分食
實(shí)際上，Champix被下架并非因?yàn)榀熜?wèn)題，而是在產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)節(jié)出了問(wèn)題。
從2018年開(kāi)始，F(xiàn)DA在包括ARB纈沙坦、雷尼替丁、尼扎替丁和二甲雙胍在內(nèi)的一批藥物中，發(fā)現(xiàn)了超過(guò)安全值的亞硝胺含量，而輝瑞的Champix正是去年被發(fā)現(xiàn)的藥物。
凡是亞硝胺超標(biāo)的藥物，F(xiàn)DA都對(duì)它們進(jìn)行了下架，一度引發(fā)了這些藥物在市場(chǎng)中的短缺。
亞硝胺原本是一種藥物生產(chǎn)中的常見(jiàn)雜質(zhì)，會(huì)通過(guò)胺與亞硝酸反應(yīng)形成。含有少量亞硝胺是可以接受的，但如果基于最大日劑量（MDD），亞硝胺雜質(zhì)的總量超過(guò)26.5ng/天，生產(chǎn)商就會(huì)受到FDA的監(jiān)管。
溶劑、催化劑、淬滅等過(guò)程都可能會(huì)產(chǎn)生亞硝胺，這考驗(yàn)的是生產(chǎn)廠(chǎng)商的流程把控能力。
Champix被下架的原因，不在于產(chǎn)品本身，而是在于輝瑞藥品生產(chǎn)端的產(chǎn)品把控能力。除了Champix，輝瑞還在今年3月全面召回了加拿大市場(chǎng)中的血壓控制藥物Accuretic片，同樣是因?yàn)樵谒幬镏袡z測(cè)到雜質(zhì)亞硝胺。
由于輝瑞全面下架了Champix，這一度導(dǎo)致全球戒煙藥市場(chǎng)出現(xiàn)了龐大的產(chǎn)品缺口，再加上Champix的專(zhuān)利已經(jīng)在2020年11月到期，為了彌補(bǔ)Champix留下的市場(chǎng)空缺，F(xiàn)DA從去年8月開(kāi)始已經(jīng)加速仿制藥的審批，并且已經(jīng)通過(guò)了Par Pharmaceuticals公司的仿制藥版本。
這也再次說(shuō)明，Champix被下架并非藥物自身原因，并且，在這個(gè)關(guān)口Champix的專(zhuān)利還到期了，伐侖克林仿制藥市場(chǎng)自然而然成為一個(gè)潛在的巨大蛋糕。
國(guó)內(nèi)同樣已有伐侖克林仿制藥上市。今年4月底，翰森制藥研制的伐尼克蘭首仿藥艾樂(lè)暢獲批上市。另外，根據(jù)Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)，除了翰森制藥，仟源醫(yī)藥的子公司嘉逸醫(yī)藥、朗諾制藥和威智百科藥業(yè)也已遞交上市申請(qǐng)。
Champix退出后，翰森制藥雖已在國(guó)內(nèi)搶得先機(jī)，但由于仿制藥沒(méi)有專(zhuān)利限制，隨著入場(chǎng)玩家的增多，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)必將逐漸加劇。
翰森制藥要想復(fù)制Champix的奇跡，需要加快步伐了。