文|財(cái)健道 吳妮
編輯|楊中旭
制圖|劉正
6月6日，在全球藥企一同秀肌肉的ASCO大會(huì)上，罕見出現(xiàn)了全場(chǎng)起立鼓掌的一幕。
此時(shí)站在臺(tái)上的主角是阿斯利康(AZN)和第一三共共同研發(fā)的Enhertu（DS-8201，簡(jiǎn)稱T-DXd）。
阿斯利康和第一三共匯報(bào)了DESTINY-Breast 04研究結(jié)果，顯示T-DXd在HER2低表達(dá)領(lǐng)域的重要突破：與醫(yī)生選擇的化療方案相比，T-DXd將HR陽性、HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。T-DXd治療組患者的中位PFS為10.1個(gè)月，而化療組患者為5.4個(gè)月。
HER2低表達(dá)患者在整個(gè)乳腺癌中占比45%-55%，但此前沒有單獨(dú)分類，而是被歸為HER2陰性的亞型中。HER2基因是乳腺癌重要的驅(qū)動(dòng)因子之一，一直以來，乳腺癌的靶向藥治療僅限于HER2陽性（免疫組化3+FISH擴(kuò)增），從曲妥珠單抗單靶、雙靶（曲妥珠單抗和帕妥珠單抗），再到T-DM1（ADC藥物），不斷升級(jí)。而HER2陰性患者缺乏靶向藥物的治療。
DESTINY-Breast04研究像平地一聲雷，給HER2低表達(dá)這一未被滿足的治療需求帶來更多希望。
“現(xiàn)在有了T-DXd，HER2低表達(dá)患者將回歸大眾視野，得到單獨(dú)審視。” 海南省腫瘤醫(yī)院乳腺科專家蔣銳認(rèn)為，既往的HER2陰/陽性的分類，以后可能會(huì)改成HER2低表達(dá)、HER2中表達(dá)和HER2高表達(dá)。
除了HER2低表達(dá)，阿斯利康/第一三共開展了八項(xiàng)DESTINY-Breast系列研究，在DESTINY-Breast 04之前的三項(xiàng)研究結(jié)果，分別驗(yàn)證了其用于HER2陽性乳腺癌的后線治療、T-DM1經(jīng)治的HER2陽性晚期乳腺癌患者治療、HER2陽性晚期乳腺癌二線治療的有效性和安全性。
不僅是乳腺癌領(lǐng)域，T-DXd在胃癌也有不俗的表現(xiàn)，可謂多面開花。
T-DXd是怎么做到的？給國內(nèi)布局ADC的企業(yè)帶來哪些警示？
01、T-DXd憑什么贏得滿堂彩
T-DXd的神奇之處要從ADC藥物的特性說起。ADC藥物是在單體藥物基礎(chǔ)上，用某種特定的連接物（Linker），以特定方式將小分子細(xì)胞毒藥物（）結(jié)合起來。這樣既能保持單抗藥物的高特異性，又不丟失小分子藥物的高活性，從而提高腫瘤藥物的靶向性、減少毒副作用。
ADC藥物的屬性就是更高更強(qiáng)，T-DXd又在前任ADC藥物基礎(chǔ)上做了改良和升級(jí)。
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院余科達(dá)教授在解讀該研究提到，同樣作為靶向HER2的ADC類藥物T-DXd，是由人源化抗HER2 IgG1單克隆抗體、四肽可裂解連接子、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑（DXd）有效載荷等主要三部分構(gòu)成。相較于“初代”ADC，“新生代”ADC藥物T-DXd具有更高的藥物抗體比（DAR：4.5 vs 8），連接子具有可裂解性，具有抗腫瘤“旁觀者效應(yīng)”等優(yōu)勢(shì)。
據(jù)蔣銳所說，目前T-DXd在臨床中大多數(shù)時(shí)候作為后線療法，且仍能發(fā)揮效果。因?yàn)門-DXd攜帶的化療藥物更多，能夠起到更強(qiáng)的殺傷腫瘤的作用，因此能夠突破前線療法的天花板。
不過，在DESTINY-Breast系列研究中T-DXd已經(jīng)確立了二線治療地位，蔣銳認(rèn)為，新藥都是從后線做起,經(jīng)后線證實(shí)有效的藥物往往都會(huì)往前推，T-DXd的前移也是有可能的。
T-DXd的有效性已經(jīng)被反復(fù)驗(yàn)證，但安全性方面令專家們有些擔(dān)憂。
在DESTINY-Breast 04臨床試驗(yàn)中，間質(zhì)性肺?。↖LD）/肺炎發(fā)生率為12.1%，大多數(shù)（10%）主要是低級(jí)（1級(jí)或2級(jí)）事件，報(bào)告5次3級(jí)事件（1.3%），未報(bào)告4級(jí)事件，報(bào)告3次5級(jí)（0.8%）事件。
美中愛瑞腫瘤醫(yī)院乳腺科主任潘永表示：雖然DESTINY-Breast 04中，T-DXd取得了很好的療效，但間質(zhì)性肺炎的副作用需要我們特別注意。既往的經(jīng)驗(yàn)是，如果患者在服用過程中，副作用表現(xiàn)是1-2級(jí)，但有確切、良好的療效，我們MDT后，會(huì)考慮減量或在激素保護(hù)下繼續(xù)使用T-DXd。如果患者的表現(xiàn)在3級(jí)以上，出現(xiàn)了嚴(yán)重的間質(zhì)性的肺炎，而且療效不佳時(shí)，我們則會(huì)停藥，用大劑量的激素把副作用盡快控制，為后續(xù)治療做準(zhǔn)備。但這樣一來，要耽誤一個(gè)多月的治療時(shí)間，對(duì)于這種晚期病人來講，這一個(gè)月可能非常關(guān)鍵。
總的來說，從上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎發(fā)生率較低，大多數(shù)情況尚處于可控范圍內(nèi)。
對(duì)于癌癥晚期患者來說，在考慮副作用之前，先吃上更要緊。
T-DXd已在美國、日本、歐盟、中國香港等國家和地區(qū)獲批上市。雖然尚未在中國內(nèi)地上市，但已經(jīng)在2022年5月納入CDE優(yōu)先審評(píng)，獲批指日可待。
得益于國家的先行先試創(chuàng)新政策，T-DXd已經(jīng)于2022年2月落地海南博鰲，患者可以在海南博鰲超級(jí)醫(yī)院、瑞金海南醫(yī)院、博鰲恒大國際醫(yī)院、博鰲國際醫(yī)院等醫(yī)院申請(qǐng)使用。據(jù)悉，整個(gè)申請(qǐng)流程需要兩個(gè)月左右。
難住患者的可能是價(jià)格。T-DXd在國內(nèi)的價(jià)格，從2020年的20萬/周期（21天），降價(jià)到6萬/周期，常人依然難以承受。
幸運(yùn)的是，T-DXd共準(zhǔn)入了7個(gè)省市的惠民保和8個(gè)海外特藥目錄。以上海的滬惠保為例，以下適應(yīng)癥患者可申請(qǐng)T-DXd的賠付：既往化療后不可切除或復(fù)發(fā)性HER2陽性乳腺癌（僅限于標(biāo)準(zhǔn)治療難治或?qū)ζ洳荒褪艿幕颊撸?、癌癥化療后進(jìn)展的不可切除的晚期或復(fù)發(fā)性HER2陽性胃癌。非既往癥患者可享受70%賠付，對(duì)于既往癥患者也可享受30%賠付比例，大大降低了患者的治療經(jīng)濟(jì)壓力。
02、珠玉在前，國產(chǎn)ADC還有機(jī)會(huì)嗎
截止目前，我國已獲批準(zhǔn)使用的ADC類藥物有三種，分別是以HER2為靶點(diǎn)的恩美曲妥珠單抗、維迪西妥單抗和以CD30為靶點(diǎn)的維布妥昔單抗。
隨著T-DXd不斷獲得新進(jìn)展，恩美曲妥珠單抗、維迪西妥單抗首當(dāng)其沖。
榮昌生物（09995.HK）的維迪西妥單抗儼然成為T-DXd的國產(chǎn)平替。蔣銳說：“如果患者到了不得不用ADC藥物的地步，但用不起T-DXd時(shí)，我們會(huì)推薦患者用榮昌生物的ADC，售價(jià)1.5萬左右/周期，價(jià)格相差四倍?！?/p>
恩美曲妥珠單抗也在T-DXd在國內(nèi)申報(bào)前降價(jià)，降幅超過50%，接近了醫(yī)保談判的平均降價(jià)幅度。這不難理解，就目前的趨勢(shì)來看，T-DXd很可能布局恩美曲妥珠單抗所有的適應(yīng)癥，試圖全方位的壓制。
根據(jù)中信證券研報(bào)數(shù)據(jù)，截至2021年底，國內(nèi)在研HER2 ADC便多達(dá)22款。且大部分在研ADC藥物多是以恩美曲妥珠單抗為藍(lán)本，目標(biāo)是成為恩美曲妥珠單抗的me too或me better產(chǎn)品。
但之前的天花板已經(jīng)被打破，當(dāng)恩美曲妥珠單抗尚且處于被動(dòng)地位時(shí)，后來者的壓力自然更大。
從本次ASCO年會(huì)國內(nèi)企業(yè)報(bào)道的ADC產(chǎn)品來看，都聚焦在HER2領(lǐng)域，參與的企業(yè)有榮昌生物、樂普生物（2157.HK）、科倫藥業(yè)（002422.SZ）等，主要報(bào)道的瘤種為尿路上皮癌與乳腺癌。
在浩悅資本資深合伙人李逸石看來，和T-DXd狹路相逢的國產(chǎn)ADC，想要突破重圍，最好的選擇是尋找新的創(chuàng)新點(diǎn)。否則，做出一款me-worse，靠更低的價(jià)格、更小適應(yīng)癥上市的話，很可能無利可圖。
其實(shí)ADC的差異性開發(fā)存在諸多可能性。不同于單抗藥物，ADC藥物研發(fā)涉及抗體、毒性分子、鏈接子三部分，三項(xiàng)組合不同，鏈接方式差異都可能導(dǎo)致療效和安全性產(chǎn)生巨大影響，另外適應(yīng)癥范圍的差異，新技術(shù)的應(yīng)用等都為后來者提供了創(chuàng)新的機(jī)會(huì)。
蔣銳提出T-DXd在安全性方面還有提升的空間，在腫瘤晚期的時(shí)候，病人的身體條件都非常差，所以副作用能不能耐受也是很重要的，很多時(shí)候一款藥贏就贏在安全性上面。
潘永提出，新興靶點(diǎn)Trop-2的ADC藥物也很有價(jià)值?！癟rop-2靶點(diǎn)在胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等多種惡性腫瘤也會(huì)處于高表達(dá)狀態(tài)。如果這些腫瘤患者既往治療無效，Trop-2也將是一個(gè)很有前途的發(fā)力點(diǎn)。吉利德研發(fā)的靶向Trop-2 ADC sacituzumab在三陰性乳腺癌（TNBC）和尿路上皮癌治療中均取得了不錯(cuò)的成績(jī)。其他癌腫的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中，我們期待更多好的數(shù)據(jù)出現(xiàn)，為腫瘤病人提供更多選擇?！?/p>
據(jù)《財(cái)健道》不完全統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)有產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段的國產(chǎn)ADC藥物企業(yè)共13家。雖然競(jìng)爭(zhēng)激烈，但李逸石認(rèn)為，不會(huì)出現(xiàn)和PD-1賽道那樣的行業(yè)內(nèi)卷。
對(duì)PD-1來說，靶點(diǎn)的選擇僅僅只是決定研發(fā)成功與否的關(guān)鍵因素之一。發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)之后的流程，比如進(jìn)行抗體篩選、序列設(shè)計(jì)和優(yōu)化，在如今的抗體行業(yè)已經(jīng)有比較成熟的流程和體系，因此眾多藥企能夠一擁而上。而ADC藥物在靶點(diǎn)選擇上以經(jīng)典靶點(diǎn)為主，更關(guān)鍵的是抗體的優(yōu)化（包括親和力、內(nèi)吞效應(yīng)等）、毒素的選擇（包括毒性、半衰期、疏水和透膜性等）、連接子的選擇（包括血液中的穩(wěn)定性和腫瘤組織附近的特異性斷裂等），每個(gè)環(huán)節(jié)都有需要克服的技術(shù)難點(diǎn)。更不用說從生產(chǎn)工藝來看，ADC藥物比抗體難很多，考驗(yàn)的是藥企的系統(tǒng)能力?！熬蛻{這兩點(diǎn)ADC藥物不會(huì)那么容易卷起來，更說明擁有底層創(chuàng)新和系統(tǒng)能力的藥企不容易受到內(nèi)卷的影響。”李逸石說。
跨國藥企“泰山壓頂式”的沖擊，提醒ADC藥物的研發(fā)目標(biāo)不是及格，而是沖頂；ADC藥物特性導(dǎo)致的差異化競(jìng)爭(zhēng)方式，要求ADC藥物的研發(fā)方式不是模仿，而是創(chuàng)新。
創(chuàng)新是少數(shù)人的事情。如果做不到創(chuàng)新，和百奧泰一樣提前退出競(jìng)爭(zhēng)也無可厚非，它們?cè)诎l(fā)現(xiàn)難以突破重圍時(shí)終止研發(fā)和試驗(yàn)，能夠避免臨床研發(fā)和市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)，將資源集中在一些真正能夠?qū)崿F(xiàn)創(chuàng)新的領(lǐng)域。正如T-DXd帶給國產(chǎn)藥企的警示一樣，掌聲會(huì)送給真正的創(chuàng)新。
（作者系《財(cái)經(jīng)》研究員，文中蔣銳為化名）
