文｜氨基財(cái)經(jīng) 方濤之
幾十年來，HER2靶點(diǎn)就像一個(gè)百寶箱，從單抗、小分子到ADC，每每涉獵一個(gè)新領(lǐng)域，HER2靶點(diǎn)都能給醫(yī)學(xué)界帶來驚喜。
24年前，靶向HER2的曲妥珠單抗改變了乳腺癌患者的命運(yùn)，為HER2陽性乳腺癌患者提供了新的治療方式。
只不過，曲妥珠單抗對HER2低表達(dá)人群無效。要知道，乳腺癌患者中HER2陽性約占15%，剩下的都是HER2陰性乳腺癌，其中HER2低表達(dá)占比45%-55%。
如今，驚喜再次發(fā)生。
在今年的ASCO大會(huì)上，DS-8201為HER2低表達(dá)乳腺癌患者的命運(yùn)帶來轉(zhuǎn)機(jī)。根據(jù)臨床結(jié)果，DS-8201將HER2低表達(dá)乳腺癌患者無進(jìn)展生存期延長了半年，總生存期延長了10個(gè)月。
DS-8201首次突破HER2界限，這不僅是它一個(gè)人的成功，更稱得上是HER2靶點(diǎn)研發(fā)的一大里程碑事件。
不過悲喜總是相伴而來。DS-8201強(qiáng)悍的表現(xiàn)對于后來的藥企來說，則成為了跨不過去的天塹。可以說，有DS-8201在前，在HER2靶點(diǎn)上后來者很難再找到一條前進(jìn)的路。
狂熱的HER2靶點(diǎn)
要說近期最火熱的靶點(diǎn)，那么HER2靶點(diǎn)一定榜上有名。
即便距離被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)快四十年了，人們對于HER2靶點(diǎn)得研發(fā)熱情絲毫不減。
HER2即人表皮生長因子受體2，當(dāng)其被激活時(shí)會(huì)啟動(dòng)導(dǎo)致細(xì)胞增殖和腫瘤發(fā)生的多種信號(hào)通路，其在多個(gè)癌種中都發(fā)現(xiàn)了HER2的高表達(dá)。例如，在15-30%的浸潤型乳腺癌中HER2過度表達(dá)，在胃癌中則為10-30%。
這意味著，HER2靶點(diǎn)有成為一個(gè)泛癌種靶點(diǎn)的潛力。不過，目前在HER2靶點(diǎn)上研究最多的方向還是用于乳腺癌治療。
在乳腺癌患者中，如果發(fā)現(xiàn)HER2陽性，則意味著乳腺癌惡性程度會(huì)更高，更容易出現(xiàn)疾病進(jìn)展，也更容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
因此，通過抑制HER2靶點(diǎn)，控制乳腺癌的發(fā)展也成為了可行的方法。
乳腺癌作為全球女性發(fā)病率第一的惡性腫瘤，患者群體龐大，這也使得僅憑借乳腺癌這一大適應(yīng)癥，就能為HER2靶點(diǎn)帶來巨大的想象空間。
早在1998年，第一款用于乳腺癌的HR2單抗曲妥珠單抗就獲批上市。自上市后，曲妥珠單抗的銷售額一路飆升，在2012年時(shí)全球銷量額突破60億美元，至2019年專利到期，曲妥珠單抗全球累計(jì)銷售額接近940億美元。
在曲妥珠單抗專利到期后，羅氏開發(fā)的另一款HER2單抗帕托珠單抗童同樣也獲得了不菲的收入。
基于龐大的市場空間，圍繞HER2靶點(diǎn)的藥物研發(fā)從來沒有中斷過。
Insight數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球范圍內(nèi)針對HER2靶點(diǎn)的新藥約有318項(xiàng)，從單抗到小分子藥物再到ADC，后來者絡(luò)繹不絕。
其中，HER2單抗方向新藥數(shù)量數(shù)量最多，但這一領(lǐng)域仍由兩個(gè)老藥曲妥珠單抗、帕托珠單抗獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷，能與之匹敵的競爭藥物尚未出現(xiàn)。目前，這一領(lǐng)域的這些新藥也大部分是二者的生物類似藥。
僅僅在國內(nèi)，就有46種HER2單抗的生物類似藥在研。截至目前，國內(nèi)已有復(fù)宏漢霖、安科生物、博銳生物、正大天晴四款曲妥珠單抗的生物類似藥獲批上市。
ADC領(lǐng)域，才是HER2創(chuàng)新藥真正的戰(zhàn)場。
早在2010年，第二代HER2 ADC藥物T-DM1就已經(jīng)上市，但彼時(shí)T-DM1雖有效，卻未達(dá)到驚艷效果，也就沒有吸引太多關(guān)注的目光。
真正讓HER2 ADC熱度到達(dá)頂點(diǎn)的是DS-8201。DS-8201的問世，讓市場真正看到了HER2 ADC 藥物的潛力，眾多藥企紛紛開始押注。
Insight數(shù)據(jù)庫顯示，全球范圍內(nèi)在研的HER2 ADC藥物達(dá)62種。其中，僅國內(nèi)在研的HER2 ADC就有23種，不論是大藥企恒瑞醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、石藥集團(tuán)，還是Biotech美雅珂、多禧生物有所布局。
尤其是老大哥恒瑞醫(yī)藥，管線中既有二代ADC藥物T-DM1的生物類似藥SHR-A1201，又有三代ADC藥物DS-8201的me too產(chǎn)品SHR-A1811。
圍繞HER2靶點(diǎn)的爭奪賽已經(jīng)開始。但令大家措手不及的是，這場比賽開始即是結(jié)束。DS-8201既是HER2 ADC熱潮的引領(lǐng)者，也將成為終結(jié)者。
DS-8201終結(jié)HER2靶點(diǎn)之爭
隨著DS-8201的臨床試驗(yàn)結(jié)果陸續(xù)出爐，這場關(guān)于HER2靶點(diǎn)的競賽，勝者已定。
自上世以來，DS-8201創(chuàng)造了許多輝煌的戰(zhàn)績。去年11月，DS-8201在頭對頭臨床試驗(yàn)中，擊敗了二代HER2 ADC 藥物T-DM1，并在不久后成功取代T-DM1躋身乳腺癌的二線療法。
這幾日，DS-8201又拿下了一座針對HER2低表達(dá)的“圣杯”。關(guān)于這一點(diǎn)，不少業(yè)界大咖直言，DS-8201開創(chuàng)了一個(gè)治療乳腺癌的新時(shí)代。
實(shí)際上，業(yè)界對DS-8201的這句評價(jià)并不算夸張。DS-8201正在開創(chuàng)一個(gè)HER2低表達(dá)乳腺癌精準(zhǔn)治療的時(shí)代。
在以往對于乳腺癌的分型中，會(huì)根據(jù)HER2的表達(dá)將乳腺癌分為HER2陽性和HER2陰性兩種類型。而不同的分型意味著，治療方式、可用藥物的不同。
醫(yī)生劃分HER2陰陽，依靠的是免疫組織化學(xué)分析（IHC）對癌細(xì)胞進(jìn)行染色，根據(jù)癌細(xì)胞的染色反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)。
如有超過三成癌細(xì)胞有強(qiáng)烈染色反應(yīng)，即屬于3+，妥妥的HER2陽性；
如有兩成癌細(xì)胞出現(xiàn)染色反應(yīng)，那么需要再用原位雜交（ISH）技術(shù)檢測HER2基因擴(kuò)增的情況來判定，如果ISH無擴(kuò)增即為HER2陰性、ISH有擴(kuò)增即為HER2陽性。
如果有一成癌細(xì)胞或者沒有癌細(xì)胞被染色，即ISH為0或者1+，則都判定為HER2陰性。
對于HER2陽性患者，有一系列靶向HER2的藥物可以用，比如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1等等。但是，對于HER2陰性的患者來說，就只能使用化療這一種手段。
實(shí)際上，在HER2陰性患者中，是有一些HER2低表達(dá)患者的。為什么他們也會(huì)被列入陰性呢？原因在于即便有HER2表達(dá)，但因表達(dá)量太少了，HER2藥物對他們也不起作用。
所以這部分HER2低表達(dá)患者就成了“被神遺忘的孩子”，無藥可用。并且，這還是一個(gè)很龐大的群體，乳腺癌患者中HER2陽性約占15%，剩下的都是HER2陰性，其中HER2低表達(dá)患者占比45%-55%。
面對龐大的HER2低表達(dá)患者群體，也有不少藥企嘗試。但曲妥珠單抗、帕妥珠單抗先后告敗，隨后二代ADC藥物T-DM1及小分子藥物拉帕替尼也均折戟于此。
DS-8201則為這些HER2低表達(dá)患者，帶來了新的希望。在今年的ASCO大會(huì)上，DS-8201展現(xiàn)出對于HER2低表達(dá)患者的治療潛力。
在一項(xiàng)名為DESTINY-Breast04的三期臨床試驗(yàn)中，在對58名HR陰性患者的探索性分析后，DS-8201組和化療組的客觀緩解率分別為50.0%和16.7%；DS-8201的中位無進(jìn)展生存期為8.5 個(gè)月，與化療組的2.9個(gè)月相比，將患者的無進(jìn)展生存期延長了近半年時(shí)間。
在中位總生存期上，與化療的8.3個(gè)月相比，DS-8201將患者的總生存期延長了10個(gè)月，達(dá)到18.2個(gè)月。
這意味著，今后那些HER2低表達(dá)乳腺癌患者將有藥可用。
基于這些數(shù)據(jù)，分析師Andrew Berens預(yù)測，到2030年DS-8201僅針對HER2低表達(dá)患者的銷售額就可能達(dá)到46億美元。
可以說，在HER2靶點(diǎn)上，DS-8201以一己之力戰(zhàn)勝了二代ADC、單抗、化療。這無疑也對后來者產(chǎn)生了巨大的挑戰(zhàn)，DS-8201幾乎已經(jīng)交上了一張接近滿分的答卷。
后來者要想超越DS-8201只能做到滿分。但是一張?jiān)嚲?，?0分到90分容易，但要想從90分到滿分就不容易了。在HER2-ADC這個(gè)方向，DS-8201已經(jīng)把路堵死了，后來者只能繞路而行。
“頭鐵”還需自身硬
回到國內(nèi)藥企來說，DS-8201的壓力同樣給到了國內(nèi)一眾fast follow者。國內(nèi)也有幾家“頭鐵”的藥企布局了HER2低表達(dá)乳腺癌患者。
比如，榮昌生物的RC48。
作為第二代ADC藥物T-DM1的follow產(chǎn)品，RC48無疑是幸運(yùn)的。成功趕在趕在DS-8201之前，在國內(nèi)搶灘登陸，并且還“頭鐵”地布局了HER2 低表達(dá)乳腺癌患者。
這一策略在立項(xiàng)時(shí)來看是沒有問題的。
畢竟，當(dāng)時(shí)HER2低表達(dá)患者的臨床需求仍未被滿足，巨大的市場有待挖掘。在沒有DS-8201珠玉在前的情況下，RC48在2021年在ASCO年會(huì)上公布的一期數(shù)據(jù)也說得過去，針對HER2低表達(dá)患者客觀緩解率為39.6%，無進(jìn)展生存期達(dá)5.7個(gè)月。
但是，沒有對比就沒有傷害。在如今DS-8201的對比之下，RC48無疑相形見絀。
RC48的尷尬也并不是個(gè)例。
畢竟，國內(nèi)大部分藥企，此前的follow對象都是第二代ADC藥物T-DM1。但目前第二代ADC都已經(jīng)被拍在沙灘上了，更何談國內(nèi)的“slow follow”選手。
其實(shí)，回到fast follow策略本身，這一策略并不不妥之處，問題的關(guān)鍵在于follow的方式。
如果僅僅依靠照搬照抄式follow，甚至把缺點(diǎn)一起搬過去，這顯然是不合理的，做出來的產(chǎn)品也只能是me worse。
典型如同百奧泰的BAT8001，從設(shè)計(jì)之初就以T-DM1的me too產(chǎn)品為方向，從藥物動(dòng)力、藥物代謝到臨床的有效性和安全性上，都原封不動(dòng)照抄T-DM1。
但是T-DM1作為一個(gè)已經(jīng)上市多年的ADC，一直以來因?yàn)槎拘詥栴}受到的非議就不少。因而，最后BAT8001的臨床結(jié)果出來，做成了一個(gè)me worse也就不意外。
回到當(dāng)下的HER2 ADC賽道，雖然看起來HER2 ADC擁擠不堪，大有重現(xiàn)PD-1同質(zhì)化歷史的趨勢。但與PD-1不同的是，ADC藥物的門檻更高，在前者的基礎(chǔ)上做出自己的嘗試與改良，針對存在的問題進(jìn)行優(yōu)化的fast follow產(chǎn)品還是有機(jī)會(huì)跑出來的。
比如說，大家都知道DS-8201最令人詬病的副作用是間質(zhì)性肺炎，那么如何優(yōu)化ADC能夠降低間質(zhì)性肺炎的發(fā)生，或許是fast follow藥物未來的破局之道。
藥企在新藥研發(fā)方面的嘗試與努力，向來都是值得鮮花與掌聲的，但如果僅憑一腔熱血去硬剛，帶來的只會(huì)是沒有必要的折損。
“頭鐵”還需自身硬，想要挑戰(zhàn)強(qiáng)大的對手，國內(nèi)創(chuàng)新藥還需要更強(qiáng)、更快。