文|動(dòng)脈新醫(yī)藥

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展總是呈螺旋上升的狀態(tài)。在近兩年被生物藥侵占了大量的注意力的當(dāng)下，小分子藥物需要一些新的技術(shù)手段助推，以迎來新的產(chǎn)業(yè)高潮。以PROTAC、分子膠為代表的蛋白降解技術(shù)在此時(shí)適時(shí)的出現(xiàn)，不僅掀起了小分子藥物的新風(fēng)潮，同時(shí)也想外延伸到了更廣泛的制藥領(lǐng)域中。

基于此，蛋殼研究院撰寫了《靶向蛋白降解：小分子藥物的下一個(gè)黃金時(shí)代》，并將在報(bào)告中著重回答以下幾個(gè)問題：

1、小分子降解劑領(lǐng)域?yàn)楹卧诮鼛啄甑玫綇?fù)興？

2、關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)的發(fā)展成熟度如何？

3、有哪些國內(nèi)外的企業(yè)已經(jīng)準(zhǔn)備好了在這個(gè)領(lǐng)域中大展拳腳？

4、哪些先頭產(chǎn)品在這波浪潮中占據(jù)了先機(jī)？

5、資本該如何保持清醒的頭腦判斷產(chǎn)業(yè)的未來發(fā)展？

為了弄清上述問題，蛋殼研究院在產(chǎn)業(yè)內(nèi)進(jìn)行了廣泛的調(diào)研，并結(jié)合自己的研究內(nèi)容，試圖從行業(yè)概述、技術(shù)路徑、發(fā)展機(jī)遇與挑戰(zhàn)、未來趨勢研判等維度全面解析蛋白降解領(lǐng)域，以期為行業(yè)關(guān)注者及參與者提供有價(jià)值的行業(yè)信息。

01 行業(yè)概述：小分子藥物的下一個(gè)黃金時(shí)代

靶向蛋白降解是小分子藥物的最前沿突破。生物醫(yī)藥從大分子創(chuàng)新藥(單抗、雙抗、ADC等)、細(xì)胞治療(CAR-T等)、核酸藥物、基因治療、小分子蛋白降解一路走來，新的成藥機(jī)制不斷浮現(xiàn)。技術(shù)平臺的革新使得新的藥物有望克服原有成藥機(jī)制的瓶頸，也不斷延伸出新的挑戰(zhàn)，最終創(chuàng)造出具有優(yōu)異臨床療效的新藥。

蛋白靶向降解利用人體內(nèi)天然存在的兩大蛋白降解系統(tǒng)：蛋白酶體系統(tǒng)和溶酶體系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對致病蛋白的高效精準(zhǔn)降解。基于這兩大蛋白降解系統(tǒng)，現(xiàn)有多種技術(shù)路徑開展相關(guān)研究并進(jìn)入臨床，最為人所熟知的是PROTAC和分子膠。

如今，PROTAC已從科研過度到理性設(shè)計(jì)，進(jìn)入后概念驗(yàn)證時(shí)代。其他技術(shù)路徑尚處于前期探索階段。以PROTAC為代表的小分子蛋白降解發(fā)展歷程已有超過20年的時(shí)間。蛋白降解概念的首次提出始于1999年，隨后在2015年的早期臨床前工作開發(fā)了改進(jìn)的分子，這是里程式的重要進(jìn)展。2019年開啟了首個(gè)臨床試驗(yàn)。

02 行業(yè)優(yōu)勢：理想的抗癌藥成藥方式

蛋白降解賽道中，隨著基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的不斷推進(jìn)，PROTAC已表現(xiàn)出極大的商業(yè)價(jià)值。PROTAC有三大優(yōu)勢，一是有望克服耐藥，二是有望將“不可成藥”變?yōu)椤俺伤帯?，三是有望成為“同類最佳”，是理想的抗癌藥成藥方式。PROTAC在世界各地被廣泛探索，這些降解劑潛在適應(yīng)癥分布廣泛，在對抗癌癥疾病中表現(xiàn)出色，在對抗免疫性疾病、病毒感染和神經(jīng)退行性疾病中也有所表現(xiàn)。

除了以上三大最顯著的優(yōu)勢外，PROTAC橫向?qū)Ρ绕渌幬镱愋?，如單抗、核酸藥物、DNA藥物等，也有顯著的綜合優(yōu)越性。一是PROTAC利用蛋白酶體系統(tǒng)從而降解細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)，而單克隆抗體則難以靶向細(xì)胞內(nèi)的靶標(biāo)； 二是PROTAC可系統(tǒng)遞送，RNA藥物的遞送仍然存在問題；三是PROTAC有一定的組織滲透性；四是它能夠靶向支架蛋白，從而對腫瘤的轉(zhuǎn)移等抑制效果更好；五是它能夠清除致病蛋白，傳統(tǒng)的小分子藥物僅能夠抑制蛋白質(zhì)的活性；六是PROTAC可口服，潛在提升了病人的依從度和藥物的可及性，降低了用藥的痛苦；七是PROTAC具備高效選擇性。PROTAC的泛素化反應(yīng)需要靶蛋白與E3連接酶保持穩(wěn)定，這提高了對蛋白的精準(zhǔn)選擇。例如，多激酶抑制劑Foretinib，可對100余種激酶具有較強(qiáng)的抑制活性（選擇性差），而基于Foretinib的PROTAC分子可結(jié)合54種激酶（選擇性有所提高），但最終僅降解＜15種激酶（選擇性大幅提高）。潛在的高選擇性降低了藥物的毒副作用，患者的耐受力將大幅提升。八是PROATC具備一定的催化作用，其PROTAC分子可反復(fù)循環(huán)使用，這意味著小劑量即有潛力實(shí)現(xiàn)較好的降解效果，降低潛在由藥物劑量累積導(dǎo)致的毒副作用。

03 行業(yè)挑戰(zhàn)：三聯(lián)構(gòu)象成藥難度重重

PROTAC也同樣存在待解決的挑戰(zhàn)。首先是藥代和藥效未明。由于PROTAC以催化模式發(fā)揮作用，傳統(tǒng)方法無法準(zhǔn)確評估PROTAC的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)特性。盡管PROTAC有大量的體外和嚙齒動(dòng)物PK數(shù)據(jù)可用，但更高的物種和人類PK數(shù)據(jù)非常稀缺。因此，需要更多的研究，尤其是構(gòu)建更高等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)庫，來建立PROTACs的PK和PD評價(jià)體系，從而以致構(gòu)建更好的口服體內(nèi)預(yù)測模型。進(jìn)入人體后，與任何外源分子一樣，PROTACs第一個(gè)挑戰(zhàn)是穿過細(xì)胞膜。PROTAC的分子量和氫鍵供體及受體的數(shù)量往往比抑制劑的高，多出來的這部分可以理解為來自連接子和配體。滲透入細(xì)胞需要與流出做競爭（這也是許多大分子的常見問題），因此分子特性和細(xì)胞滲透也是一個(gè)重要的研究領(lǐng)域。雖然有穿越細(xì)胞膜的第一重挑戰(zhàn)，但許多PROTAC分子能夠進(jìn)入細(xì)胞并達(dá)到足夠濃度，從而有效地達(dá)成預(yù)期的活動(dòng)和功能。

PROTAC有三個(gè)組成部分，目標(biāo)蛋白配體、連接子和E3配體。而三聯(lián)體成藥性差，分子量大，透膜性差，并不能很好的符合類藥五個(gè)原則。高效的三聯(lián)體篩選方法也存在缺失。三聯(lián)體的三個(gè)部分每個(gè)部分的變化互相排列組合，就成為了PROTAC庫，具備所有組合的可能性。

E3配體、蛋白配體和連接子的變體越多，PROTAC的合成就越困難。這在實(shí)踐中是一項(xiàng)巨大的工程。經(jīng)過10多年的積累，科學(xué)界和工業(yè)界已經(jīng)開發(fā)出數(shù)千種PROTAC分子。2020年，浙江大學(xué)侯廷軍教授課題組建立了首個(gè)線上PROTACs數(shù)據(jù)庫(PROTAC-DB)。截至2021年4月，該數(shù)據(jù)庫包含200多個(gè)靶點(diǎn)，共有2258個(gè)PROTACs，275個(gè)蛋白配體，68個(gè)E3配體和1099個(gè)連接子。相比之下，現(xiàn)有E3數(shù)量極少，在臨床中使用的E3更少（僅有VHL和CRBN）。人體中有超過600種E3，如何拓寬E3在PROTAC設(shè)計(jì)中的應(yīng)用也是需要進(jìn)一步探索的課題。

PROTAC的挑戰(zhàn)除了其分子自身，在降解過程中也有許多需要實(shí)踐探知的細(xì)節(jié)。盡管PROTAC領(lǐng)域取得了許多關(guān)鍵進(jìn)展，但降解過程、降解靶向性、脫靶效應(yīng)的理解仍不算全面。在降解過程中，三元復(fù)合體的形成也存在困難，PROTAC分子濃度較高時(shí)會(huì)產(chǎn)生HOOK效應(yīng)，PROTACs會(huì)同靶蛋白和E3酶分別形成復(fù)合物，而無法與靶蛋白和E3酶一起形成三元復(fù)合物。

04 技術(shù)梳理：E3連接酶配體是PROTACs的關(guān)鍵

構(gòu)建PROTAC的三要素分別為E3配體，連接子和蛋白配體。

E3連接酶配體是PROTACs最關(guān)鍵的構(gòu)成部分。大多數(shù)PROTAC仍然使用CRBN或VHL作為E3連接酶。CRBN配體常用的有三類。一是基于泊馬度胺的配體，二是基于4-羥基酞胺的配體，三是基于來那度胺的配體。由PROTAC-DB數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年P(guān)ROTAC化合物中使用的各種CRBN配體頻率如下圖所示。

由PROTAC-DB數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年，PROTAC化合物中使用的各種VHL配體的頻率如下圖所示。

蛋白配體在PROTAC分子中用于結(jié)合目標(biāo)蛋白。該配體需要與目標(biāo)蛋白有一定親和力，因此現(xiàn)在多數(shù)配體采用了目標(biāo)蛋白的小分子抑制劑。特別的是，配體對目標(biāo)蛋白的親和力要求并不高，結(jié)合力較弱的PROTACs仍可以對目標(biāo)蛋白有較高的降解效率。

連接子的功能是連接E3配體和目標(biāo)蛋白配體。連接子的設(shè)計(jì)會(huì)影響到E3：PROTAC：目標(biāo)蛋白的穩(wěn)定性，從而影響目標(biāo)蛋白的降解效率。常用的連接子有PEG等。連接子的長度、連接子與配體的結(jié)合位點(diǎn)以及連接子的化學(xué)結(jié)構(gòu)等對PROTAC降解效率有所影響。通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算研究可以幫助更合理的設(shè)計(jì)PROTAC，但連接子的設(shè)計(jì)、合成目前缺乏指導(dǎo)設(shè)計(jì)的理論依據(jù)。對連接子的構(gòu)建仍任務(wù)繁重。

05 行業(yè)格局：近半國內(nèi)企業(yè)18年前后進(jìn)入賽道

國內(nèi)約有20余家企業(yè)開發(fā)布局PROTAC，近半國內(nèi)企業(yè)18年前后進(jìn)入賽道。海創(chuàng)藥業(yè)是PROTAC賽道上的代表企業(yè)并于近期上市。海外有眾多企業(yè)布局PROTAC，Arvinas、C4、Kymera是處于第一梯隊(duì)的代表性企業(yè)，均已上市。

從國內(nèi)布局PROTAC的公司分布可以發(fā)現(xiàn)，大多中小企業(yè)成立于2017-2018年，這也是PROTAC領(lǐng)域研究指數(shù)級增長的年份。隨后即2019年，第一款PROTAC藥物ARV-110進(jìn)入了臨床。如今，國內(nèi)的大藥企也逐漸著手布局PROTAC技術(shù)，百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥等皆有布局PROTAC賽道。海外有諸多中小企業(yè)專注或重點(diǎn)布局在PROTAC賽道，現(xiàn)已有多家上市企業(yè)。近十家大型藥企如拜耳等前后布局PROTAC賽道。

如何評價(jià)一家蛋白降解公司？靶向蛋白降解賽道上的公司旗下最領(lǐng)先的臨床管線在臨床I/II期（參考后文管線全覽），現(xiàn)階段各個(gè)公司的策略不盡相同，體現(xiàn)在科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)和商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)的考量?？茖W(xué)風(fēng)險(xiǎn)上，回顧蛋白降解的“事件驅(qū)動(dòng)”，需要一個(gè)特定的化合物去泛素化標(biāo)記目標(biāo)蛋白，這涉及到三點(diǎn)：一是通路和靶點(diǎn)的選擇（有充分驗(yàn)證或者不充分的甚至全新的），這意味著風(fēng)險(xiǎn)的不同；二是基于選定靶點(diǎn)下技術(shù)路徑的選擇，各技術(shù)路徑的技術(shù)成熟度差異分化大，需要考量基礎(chǔ)研究的進(jìn)展（論文、專利等等）；三是既定技術(shù)路線下的公司人才儲備，像蛋白降解幾個(gè)成藥難點(diǎn)，涉及到對E3的理解，連接子的構(gòu)建等等，有沒有相關(guān)的技術(shù)平臺能夠系統(tǒng)化的完成篩選合成，團(tuán)隊(duì)的執(zhí)行力和資源配置等等。商業(yè)風(fēng)險(xiǎn)上，適應(yīng)癥是什么，是否作為末線治療方案，對商業(yè)價(jià)值會(huì)有很大的影響。

蛋殼研究院簡要盤點(diǎn)了蛋白降解領(lǐng)域的頭部公司，盡管靶點(diǎn)選擇、路徑選擇皆有不同，但基本都擁有自己的藥物開發(fā)平臺，可系統(tǒng)性的篩選和合成化合物，且平臺的立足重點(diǎn)是E3連接酶。

Arvinas是蛋白降解領(lǐng)域當(dāng)之無愧的領(lǐng)頭者。Arvinas成立于2013年，創(chuàng)始人是PROTAC的概念提出者耶魯大學(xué)Craig M. Crews教授。目前布局的靶點(diǎn)較保守，兩款首批進(jìn)入臨床的藥物其靶點(diǎn)（雌激素受體ER和雄激素受體AR），均已有高程度的驗(yàn)證。Arvinas通過與其他公司合作研發(fā)藥物管線。Arvinas已同數(shù)家藥企巨頭達(dá)成合作，如輝瑞、基因泰克、默沙東等。

截止至2022年5月，各大國際藥企與頭部TPD公司已經(jīng)達(dá)成多個(gè)上億美元級別合作項(xiàng)目，合作的深度和費(fèi)用體量都體現(xiàn)了大藥企對此賽道的持續(xù)看好?？鐕笏幤螅∕NC）們在蛋白降解領(lǐng)域的布局早在2015年就已經(jīng)開始，但賽道的火熱起始自2021年。

2021年至今MNC在蛋白降解賽道達(dá)成的合作項(xiàng)目達(dá)14項(xiàng)，是2021年前達(dá)成項(xiàng)目數(shù)的總和。僅過去一年，合作項(xiàng)目披露金額超60億美金，合作數(shù)量平均每月一項(xiàng)。藥企投資合作的標(biāo)的也從賽道中的幾家代表性頭部企業(yè)擴(kuò)張到更多有特色專研于細(xì)分方向的初創(chuàng)企業(yè)。

截至2022年5月不完全統(tǒng)計(jì)，全球共有臨床階段蛋白降解藥物約31個(gè)。從進(jìn)入臨床的靶標(biāo)來看，集中度很高。靶點(diǎn)的選擇上多在有臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)，策略較為穩(wěn)健。管線布局研發(fā)方式中，以創(chuàng)新藥公司自研為主，大藥企合作為主的方式布局。

06 技術(shù)趨勢：從定義更適合降解的靶點(diǎn)出發(fā)

靶向蛋白降解未來20年將會(huì)如何發(fā)展？PROTAC概念的提出者Craig Crews給出了四個(gè)方向。一是定義和闡釋臨床上最合適降解的靶點(diǎn)類型，二是擴(kuò)大E3連接酶的圖譜以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療，三是延展腫瘤以外的疾病治療；四是臨床驗(yàn)證分子膠和PROTAC以外的蛋白降解方式。

找到最合適的靶點(diǎn)們。合適PROTAC的靶點(diǎn)畫像具備的特征可以分為四類。第一類特征是“不可成藥”。如前文所述，第一波降解劑的浪潮是那些經(jīng)典的可成藥靶點(diǎn)，在臨床中已有充分驗(yàn)證。這些靶點(diǎn)的“PROTAC化”很好的驗(yàn)證了PROTAC模式的有效性，和潛在的優(yōu)越性（從現(xiàn)在的讓蛋白降解和此前的僅是抑制蛋白功能）。而最具前景的未來是在于那些現(xiàn)有技術(shù)路徑難以成藥的靶點(diǎn)。第二類特征蛋白表達(dá)偏離自然狀態(tài)，如過度表達(dá)、突變、聚集、異構(gòu)體表達(dá)等等。第三類特征是支架蛋白。第四類特征是該靶點(diǎn)對現(xiàn)有療法已產(chǎn)生了耐藥性。

擴(kuò)大E3連接酶的圖譜。擴(kuò)增可用的E3連接酶是必然發(fā)展的趨勢，人體有超過600種E3連接酶，而在臨床上使用的僅2種（CRBN和VHL），常用的僅五六種。新的E3出現(xiàn)是一個(gè)何時(shí)出現(xiàn)，而非會(huì)不會(huì)出現(xiàn)的問題。從特異性的角度來說，E3連接酶也可以分為幾類。一是應(yīng)用廣泛的連接酶，然而降解效率卻有所不同，基于連接酶的結(jié)構(gòu)特征，可以找到更適用于PROTAC的連接酶。二是特異性的連接酶，許多連接酶有組織和細(xì)胞特異性，其在腫瘤中或許富集、或許必不可少，如能找到此類連接酶，則有望實(shí)現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)治療。三是高富集的連接酶，此類連接酶的優(yōu)勢在于腫瘤細(xì)胞難以通過連接酶的突變從而對PROTAC分子藥物產(chǎn)生耐藥性。但這種方式臨床是否真的有效仍需驗(yàn)證。

延展腫瘤以外的疾病治療。適應(yīng)癥發(fā)展方向可以分為三類，首先是炎癥免疫方向，二是神經(jīng)疾病和神經(jīng)退行性疾病方向，三是抗病毒方向。前文（4.2適應(yīng)癥分布）已羅列了各個(gè)發(fā)展方向的前沿進(jìn)展，隨著研究和臨床的推進(jìn)，更多適合以蛋白降解方式成藥治療的適應(yīng)癥將浮出水面。

拓展蛋白降解模式。盡管PROTACs有望成為某些具備特定特征蛋白降解的重要方式，但有些蛋白并不具備這種方法所需的小分子結(jié)合位點(diǎn)。即便如此，這些目標(biāo)仍然可以被其他的類PROTAC方法降解，包括生物PROTACs和混合PROTACs。還有其他類別的異功能分子值得探索，這些分子利用溶酶體而非泛素-蛋白酶體機(jī)制來降解目標(biāo)蛋白，其中每一種都有不同于其他TPD模式和小分子抑制劑的特點(diǎn)。以PROTAC和分子膠為代表的泛素-蛋白酶體途徑主要作用于胞內(nèi)蛋白，因此膜蛋白及分泌蛋白的降解仍需要更進(jìn)一步的探索和臨床驗(yàn)證。

07 資本趨勢：22/23年的臨床至關(guān)重要

2015年以前，靶向蛋白降解并不為人所熟知，資本的參與也極弱。2015年改進(jìn)的分子發(fā)布后，人們對蛋白降解的關(guān)注度迅速提升。無論是科研端還是產(chǎn)業(yè)端，都積聚了許多的資源投入在這個(gè)領(lǐng)域，許多蛋白降解公司如雨后春筍般快速崛起?；仡檱鴥?nèi)公司的布局情況，現(xiàn)有近半的優(yōu)秀的小分子創(chuàng)新藥公司都是在2018年前后成立的。2020年，海外三家公司（C4、Kymera、Nurix）收獲了IPO，那時(shí)候這三家公司還均沒有臨床資產(chǎn)。2022年，國內(nèi)的蛋白降解第一股海創(chuàng)藥業(yè)迎來了IPO。自2015年至今，蛋白領(lǐng)域的資本熱度已快于技術(shù)進(jìn)展，這也為蛋白降解領(lǐng)域孵化了更多的優(yōu)秀公司，助力更多的前沿技術(shù)更快推進(jìn)。第一款藥物ARV-110正處于II期臨床中，可以預(yù)見的是，未來蛋白降解領(lǐng)域的發(fā)展將很大程度取決于首批藥物的臨床結(jié)果。無論走向如何，可以確定的是任何一個(gè)領(lǐng)域的巨大成功和它背后的顛覆式技術(shù)離不開多年的研究積累和無數(shù)的波折失敗。

同時(shí)，小分子的配套產(chǎn)業(yè)鏈已非常成熟，參與者少，競爭格局較好，相比其他創(chuàng)新藥領(lǐng)域高生產(chǎn)難度和白熱化競爭，蛋白降解的發(fā)展會(huì)更快更好。有時(shí)盡管細(xì)分的技術(shù)路徑不一定短期內(nèi)取得巨大的進(jìn)展，但過程中積累的Know-how將厚積薄發(fā)，爆發(fā)出驚人的力量。

過去的20年蛋白降解模式不斷沉淀積累孕育了巨大的疾病治療潛力，文末，讓我們一起期待蛋白降解的未來20年。