文|氨基財(cái)經(jīng) 方濤之
要想成為藥企巨頭，技術(shù)得有，膽識(shí)更要過人。強(qiáng)如吉利德，功成名就離不開多年來的并購與豪賭。
不過，賭博終究有兩面性，不是輸就贏。即便是吉利德，也難保一直成功。如今，吉利德或許就有不小的壓力。
2020年，吉利德以210億美元買下的Trop2 ADC藥物Trodelvy，正面臨著內(nèi)憂外患，勝算越來越小。
一方面，在HR+/HER2-領(lǐng)域，Trodelvy在關(guān)鍵適應(yīng)癥HR+/HER2-乳腺癌的臨床表現(xiàn)不及預(yù)期；另一方面，第一三共的DS-8201如日中天，勢(shì)必會(huì)擠壓Trodelvy部分市場(chǎng)份額。
更令人擔(dān)憂的是，第一三共的Trop2 ADC藥物的DS-1062也在醞釀之中。
兩面夾擊之下，Trodelvy該如何夾縫中生存？吉利德斥巨資，想要依靠Trodelvy轉(zhuǎn)型入局腫瘤市場(chǎng)的心愿還能完成嗎？
210億美元重金下注Trodelvy
在ADC領(lǐng)域，最熱門的靶點(diǎn)除了HER2，就要數(shù)Trop2了。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在不少惡性腫瘤中都有Trop2的存在。比如，在宮頸癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表達(dá)率分別高達(dá)89%、88%和83%。
這也使得Trop2靶向治療有望成為一個(gè)泛癌種的療法。并且，由于Trop2靶點(diǎn)的高表達(dá)，使用Trop2藥物之前，可以不用進(jìn)行Trop2表達(dá)檢測(cè)。
因此，國內(nèi)外不少藥企紛紛“入股”Trop2 ADC的研發(fā)，最近幾年來圍繞著Trop2 ADC的交易絡(luò)繹不絕。比如云頂新耀、阿斯利康、吉利德等都曾重金買入Trop2 ADC。
其中，Trop2乃至整個(gè)ADC領(lǐng)域交易數(shù)額最大的一筆交易，要數(shù)吉利德狂擲210美元買下Immunomedics。
2020年9月，吉利德以收盤價(jià)108%的溢價(jià)，總計(jì)210億美元的價(jià)格收購了抗體藥公司Immunomedics。而這次交易的的核心產(chǎn)品，是首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)上市的Trop2 ADC藥物Trodelvy。
看到這里不少人或許會(huì)大呼，210億美元買一款藥物，吉利德也太“敗家”了。事實(shí)上，在收購Trodelvy上，吉利德有自己的盤算。
一方面，在三陰乳腺癌這一適應(yīng)癥上Trodelvy已經(jīng)展示出非凡的潛力。
所謂三陰乳腺癌，指的是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性的一種乳腺癌。由于這幾種受體都為陰性，所以激素治療、HER2靶向療法對(duì)三陰乳腺癌患者來說都不適用，通常只能使用化療。
不過，三陰乳腺癌患者對(duì)化療耐藥情況屢見不鮮。這也就意味著，一旦化療耐藥，三陰乳腺癌患者將無藥可用。
Trodelvy的出現(xiàn)則打破了這一情況。在Trodelvy上市的頭兩個(gè)月，凈銷售額達(dá)到2010萬美元。當(dāng)時(shí)，美國證券公司Cowen曾預(yù)計(jì)這款藥的最高銷售收入有望達(dá)到每年40億美元。
這也使得吉利德看到了Trop2 ADC的潛力。
另一方面，當(dāng)時(shí)的吉利德也亟需一款具有成為“重磅炸彈”潛力的創(chuàng)新藥。
很長一段時(shí)間里，吉利德用于治療丙肝、乙肝、艾滋病的藥物全球領(lǐng)先，并且依靠著這些藥物賺得盆滿缽滿。
但同時(shí)，由于藥效太好丙肝患者正在迅速消失，吉利德的丙型肝炎業(yè)務(wù)持續(xù)衰退。這也導(dǎo)致公司銷售額持續(xù)下滑，2020年二季度的銷售額下降10%。
這樣的吉利德需要找到下一個(gè)“重磅炸彈”藥物，并且轉(zhuǎn)型開拓腫瘤業(yè)務(wù)。
而Trodelvy看起來就有這樣的潛力。三陰乳腺癌這一適應(yīng)癥只是開胃菜，關(guān)鍵還在于Trodelvy對(duì)膀胱癌、HR+/HR2+乳腺癌、肺癌等大適應(yīng)癥的探索。
倘若Trodelvy能攻下幾個(gè)大適應(yīng)癥，那么市場(chǎng)規(guī)模超千億不是夢(mèng)。
更重要的是，ADC有著“流水線”產(chǎn)品特性。理論上，建立ADC平臺(tái)后，通過對(duì)ADC靶點(diǎn)進(jìn)行替換，就能得到一款新的ADC藥物。就像第一三共，在DS-8201大獲成功后，現(xiàn)在管線中充滿了形形色色的ADC。
ADC這種快速擴(kuò)充管線的能力，無疑是吉利德轉(zhuǎn)型為腫瘤藥企的得力助手。因此，吉利德選擇重金買下Trodelvy也就不算出人意料。
不過，并不是所有人都覺得吉利德做了一筆劃算的買賣。
內(nèi)憂：療效不及預(yù)期
如今，距離這筆交易不到兩年時(shí)間，已經(jīng)有不少投資者開始質(zhì)疑吉利德是個(gè)“大冤種”，掏空了幾乎所有身家買了一個(gè)“賠錢貨”。
投資者的擔(dān)憂不無道理。
從2020年4月獲批上市至今，Trodelvy的銷售額一直不算高。去年Trodelvy的總銷售額為3.8億美元。
按照美國分析師測(cè)算，如果Trodelvy想要回本，那么銷售峰值至少要達(dá)到40億美元。而如果僅靠目前獲批的三陰乳腺癌、膀胱癌這兩個(gè)小適應(yīng)癥，想要回本幾率不大。
關(guān)于Trodelvy的未來，吉利德將希望寄托在了HR+/HER2- 乳腺癌領(lǐng)域。這是乳腺癌患者中最為常見的類型，約占全球所有新病例的70%。
如果這一適應(yīng)癥能獲批，那么Trodelvy能夠回本的幾率大增。
但人算不如天算。
Trodelvy的表現(xiàn)并沒能如吉利德預(yù)想的那般順利。如今，Trodelvy正在HR+/HER2- 乳腺癌領(lǐng)域遭遇內(nèi)憂外患。
先說內(nèi)憂，Trodelvy對(duì)于HR+/HER2-乳腺癌乳腺癌患者的表現(xiàn)不及預(yù)期。
在今年的ASCO大會(huì)上，吉利德公布了Trodelvy的TROPiCS-02三期臨床數(shù)據(jù)，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Trodelvy的客觀緩解率為21%，化療為14%；Trodelvy將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了34%。
雖然整體數(shù)據(jù)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)無進(jìn)展生存期上，Trodelvy 的表現(xiàn)不及預(yù)期。
Trodelvy治療組無進(jìn)展生存期5.5個(gè)月，化療組則為4個(gè)月。二者相比，Trodelvy僅僅帶來了1.5個(gè)月的改善時(shí)間。
而在美國，Trodelvy售價(jià)約為2314美元/180mg。以50公斤的成年人為例，三周為一個(gè)療程，每次用藥劑量為每公斤10毫克，每個(gè)療程的第一天及第八天用藥。那么一個(gè)療程就需要花費(fèi)大約12850美元，折合人民幣8.6萬元。
但如此昂貴的價(jià)格，只能為患者延長一個(gè)月的無進(jìn)展生存期，對(duì)患者而言，是否真正具有臨床效益值得商榷。
比如，安德森癌癥中心醫(yī)學(xué)博士Debu Tripathy就表示，一個(gè)新藥只為患者帶來不到兩個(gè)月的無進(jìn)展生存期，真得不值得。
而在另一項(xiàng)調(diào)查中，大部分腫瘤學(xué)家希望看到藥物至少為患者帶來兩個(gè)月的優(yōu)勢(shì)。這就意味著，即便Trodelvy上市，由于效果達(dá)不到醫(yī)生的理想狀態(tài)，醫(yī)生也未必會(huì)為患者開具這一藥物。
不過，Trodelvy臨床效果不及預(yù)期或許早有預(yù)兆。
今年3月，Trodelvy公布初步臨床數(shù)據(jù)后，吉利德便宣布裁撤Immunomedics前總部Morris Plains得114名員工。
在不少人看來，這次裁員便是由于Trodelvy的臨床結(jié)果不及預(yù)期。
外患：遭遇強(qiáng)敵夾擊
內(nèi)憂之外，Trodelvy還面臨著外患。在HR+/HER2- 乳腺癌這一治療領(lǐng)域，Trodelvy遇到了強(qiáng)悍的對(duì)手，DS-8201。
在今年的ASCO大會(huì)上，HER2 ADC藥物DS-8201公布了名為DESTINY-Breast04的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果：
針對(duì)HER2低表達(dá)患者，在HR+患者中，DS-8201組和化療組的無進(jìn)展生存期分別為10.1個(gè)月和5.4個(gè)月；客觀緩解率分別為52.6%和16.3%；總生存期方面分別為23.9個(gè)月和17.5個(gè)月。
DS-8201的這一優(yōu)秀臨床結(jié)果也在ASCO會(huì)上贏得了經(jīng)久不息的掌聲。
與此同時(shí)，壓力給到了Trodelvy。
雖然，TROPiCS-02與DESTINY-Breast04二者入組標(biāo)準(zhǔn)不一樣。比如，Trodelvy的臨床中納入了至少在先前接受過一次CDK4/6治療和兩次化療的患者，而DS-8201則沒有要求接受過CDK4/6治療，且只需接受過一次化療。
簡單來說，Trodelvy患者選擇比DS-8201更加后線，因而二者數(shù)據(jù)并不能直接比較。
但不能忽略的是，在DS-8201的HER2低表達(dá)組中也包含著HR +/HER2-的患者。根據(jù)加拿大皇家銀行調(diào)查數(shù)據(jù)，平均39%的HR+/HER2-患者實(shí)際上符合DS-8201的HER2低表達(dá)描述。
這也就意味著，二者存在患者重疊。那么，DS-8201或多或少將會(huì)侵蝕Trodelvy 的部分市場(chǎng)份額。
如果說，DS-8201對(duì)Trodelvy的威脅只是潛在的，那么DS-1062則是Trodelvy的難以忽視的直接對(duì)手。
DS-1062是阿斯利康/第一三共合作研發(fā)的TROP2 ADC，目前已經(jīng)進(jìn)入到臨床Ⅲ期。
在2021 ESMO乳腺癌大會(huì)上，DS-1062公布了治療晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌的Ⅰ期臨床結(jié)果，在可評(píng)估的21例接受DS-1062治療的患者中，客觀緩解率為43％，觀察到5例已確認(rèn)的完全或部分緩解，疾病控制率達(dá)到95％。
雖然這還只是早期臨床試驗(yàn)，但展現(xiàn)出的潛力還是不錯(cuò)的。并且，有成功研發(fā)大殺器DS-8201的經(jīng)驗(yàn)在前，任誰也不敢對(duì)DS-1062掉以輕心。
可以說，在內(nèi)外夾擊之下，吉利德這筆210億美元的并購，要想回本不太容易。
“賭徒”不好當(dāng)
如果有了解吉利德發(fā)跡歷史的人，或許對(duì)于其頻頻豪賭的動(dòng)作并不算意外。
可以說，吉利德能有今天離不開豪賭。在吉利德眾多豪賭歷史中，最為人所稱道的便是2011年，吉列德以110億美元蛇吞象收購Pharmasset。
通過這次并購，吉利德獲得了索非布韋、來迪派韋索磷布韋等多款丙肝藥物。正是這兩款丙肝藥物，使得吉利德獲得數(shù)百億美元的回報(bào)，成為了Bigpharma。
實(shí)際上，不僅是吉利德，重金收購也是各大Bigpharma補(bǔ)充管線的重要手段。今年以來，并購案便頻頻爆出。
就在5月份，輝瑞以116億美金的現(xiàn)金收購Biohaven，獲得了Rimegepant和Zavegepant兩款產(chǎn)品，以及五款處于臨床前期的藥物。
在生物科技公司估值持續(xù)下行的當(dāng)下，并購潮大概率會(huì)越演越烈。
不過，既然是賭，有贏必有輸。實(shí)際上，最近幾年吉利德的“賭運(yùn)”都不太好。
2017年，吉利德以119億美元收購了Kite，獲得了當(dāng)時(shí)全球唯二獲批的CAR-T藥物Yescarta。到了2021年，Yescarta銷售額也僅有6.9億美元，與分析師預(yù)測(cè)的最高銷售額20億美元相去甚遠(yuǎn)。
重金收購卻沒有換來看得見的好處，吉利德當(dāng)年的營收不但沒有增長，反而降低了16%。這筆交易也被媒體列入過去10年最失敗的15大醫(yī)藥并購案例中。
而就如今的形勢(shì)來看，吉利德2020年斥資210億美元的并購，也面臨著可能回不了本的風(fēng)險(xiǎn)。
正如上文所說，對(duì)于大藥企來說并購并不算是什么新鮮事，豪賭失敗必然也不是吉利德一家企業(yè)遭遇的難題。
未來，如何尋找到更具價(jià)值的藥物，并以更合適的價(jià)格并購；在完成并購后，又該如何讓買來的藥物真正發(fā)揮其價(jià)值，是每一家藥企應(yīng)該仔細(xì)思考的事情。