文|氨基財經(jīng) 林曉晨
20世紀70年代結(jié)束的越南戰(zhàn)爭，是美國二戰(zhàn)以后傷亡最嚴重的一次戰(zhàn)爭。
美國前國務(wù)卿基辛格就曾將越南戰(zhàn)爭稱為“一場既不知道如何取勝、也不知道如何結(jié)束的戰(zhàn)爭”。美國人不僅在戰(zhàn)爭中失利，甚至也一度喪失了信仰，總統(tǒng)尼克松更是因為“水門事件”而成為美國歷史上首位因丑聞而辭職的總統(tǒng)。
本應(yīng)作為英雄榮歸故里的越戰(zhàn)老兵，因為社會環(huán)境的劇變而被冷落，甚至到了無法生存的程度。經(jīng)歷了戰(zhàn)爭的殘酷后，不少老兵患上心理疾病，香煙、酒精、毒品成為他們的依靠。
迫于前所未有的“癮性”壓力，1974年美國國家衛(wèi)生研究院成立國家藥物濫用研究所(NIDA)，并投入專項資金用于探索成癮性疫苗的可能性，專注于戒煙的尼古丁疫苗尤為核心。
這是一場美國自上而下的疫苗研究，可以說舉全美國之力，但如今四十多年時間過去了，尼古丁疫苗依然沒有成功。究竟為何尼古丁疫苗遲遲沒有做出來？這背后實則是一場對于管線價值的思考。
將尼古丁“扼殺”在血液中
香煙讓人上癮的核心原因在于尼古丁的成癮性，因此讓尼古丁“喪失”活力就成為尼古丁疫苗設(shè)計的核心思路。
在之前的文章中，我們曾詳細講解了尼古丁的上癮原理，簡而言之就是尼古丁進入人體后，通過血液達到大腦，然后與腦部尼古丁受體結(jié)合，并刺激多巴胺的生成，讓人產(chǎn)生愉悅感。
尼古丁疫苗的設(shè)計思路正是切斷尼古丁與大腦中受體的結(jié)合，讓吸煙過后的人們僅僅感覺到平平無奇，從而逐漸喪失對香煙的興趣。
從原理分析，專家選擇將一種尼古丁類似物共價偶聯(lián)到載體蛋白上，以此激發(fā)免疫系統(tǒng)的識別，并在血液中產(chǎn)生大量的尼古丁抗體。當人體吸煙攝入尼古丁后，這些抗體就能在血液中與尼古丁結(jié)合，從而減少尼古丁進入到大腦的數(shù)量。
如若尼古丁無法進入大腦，人體也就不會在吸煙的過程中體會到愉悅感，由此對香煙的依賴性也將大幅降低。
與傳統(tǒng)的藥物療法相比，尼古丁疫苗有著極為明顯的優(yōu)勢：首先，疫苗不需要頻繁給藥，而且抗體能夠在血液中得到長期保存；其次，疫苗的副作用最低，患者并不會產(chǎn)生嚴重的心理問題；第三，由于不需要長期給藥，因此尼古丁疫苗的成本大幅降低，讓很多低收入人群也能負擔(dān)得起。
在早期的動物實驗中，這套將尼古丁“扼殺”在血液中的策略得到了很好的驗證，在老鼠被注射尼古丁疫苗后，它們對尼古丁的反應(yīng)變得不再興奮。再加上戒煙藥暢沛的成功，因此市場也一度認為尼古丁疫苗有望在2015年前后正式上市。
然而，這僅是市場的一廂情愿。如今已經(jīng)進入2022年，而尼古丁疫苗對于人們來說依然是一個陌生的詞匯。
表層原因：抗體濃度難以持續(xù)
尼古丁疫苗曾經(jīng)距離上市僅有一步之遙。
在FDA的熱切關(guān)注下，曾有4款尼古丁疫苗在2010年前后進入到臨床試驗，Nabi公司的NicVAX疫苗更是進入到覆蓋千人的臨床III期。但這些公司的尼古丁疫苗卻全部以失敗告終，究竟是何原因摧毀了尼古丁疫苗的上市之路？
表層原因分析，當時尼古丁疫苗失敗的原因在激活抗體濃度不足、抗體親和力低、特異性差。
以Nabi公司為例，在2007年進行的NicVAX臨床II期試驗中，展現(xiàn)出400μg高劑量組的患者在8-14周的短期內(nèi)比低濃度組和對照組有更好的戒斷效果。
基于此，Nabi公司在一年之后開展了千人規(guī)模的NicVAX臨床III期試驗，該試驗的主要終點是12個月結(jié)束的16周的禁煙率。然而不幸的是，臨床未能達到主要終點，接種疫苗組的戒斷率并不明顯高于安慰劑組。
這些數(shù)據(jù)表明，Nabi公司的尼古丁疫苗驗證了短期內(nèi)的效果，但在長期戒斷率方面卻出現(xiàn)了問題，似乎疫苗產(chǎn)生抗體的濃度難以達到長期戒斷的要求。
隨著NicVAX臨床試驗的失敗，Nabi公司也被迫賣身從而退出了歷史舞臺，而其他三家進入臨床的尼古丁疫苗公司也不約而同地退出了市場。
過去備受矚目的尼古丁疫苗，一夜之間變成了夢幻泡影。
深層原因：神經(jīng)藥物的低效性
無論從經(jīng)濟層面，還是從技術(shù)層面，美國都是生物技術(shù)行業(yè)全球當之無愧的先行者。美國以國家意志為推手的尼古丁疫苗項目，最終卻以流產(chǎn)告終，這背后實則另有深意。
尼古丁疫苗本質(zhì)是神經(jīng)類藥物，而神經(jīng)藥物的高風(fēng)險、低效性嚴重制約了藥企的研發(fā)意愿，尤其對于高度產(chǎn)業(yè)化的醫(yī)藥行業(yè)而言，效率已經(jīng)成為衡量藥企價值的關(guān)鍵。
根據(jù)美國預(yù)算辦公室的研究，醫(yī)藥行業(yè)將會把19%的收入再投入到研發(fā)領(lǐng)域，這一比例約是美國制造業(yè)的5倍。即使耗資如此巨大，但在臨床實驗中也僅有約15%的化合物能夠走向市場，而對神經(jīng)藥物而言，這一比例僅為7%。
從藥物研發(fā)的歷史看，開發(fā)一種神經(jīng)類疾病藥物的時間大約為13年，是所有疾病種類中最長的，心血管疾病和胃腸道疾病的藥物研發(fā)時間僅為6.3年和7.5年。
即使一款神經(jīng)類藥物最終順利獲批，但其進入市場時仍存在巨大的風(fēng)險，尤其在美國，醫(yī)生對于處方藥的選擇十分謹慎。最為明顯的案例莫過于百健在去年獲批的Aduhelm，它是近20年FDA批準的首款阿爾茲海默癥新藥，但卻因無法獲得醫(yī)生的認同，最終不得不在今年暫停商業(yè)化運營。
回到尼古丁疫苗，不要忘了，這類上癮類藥物除生理戒斷，心理上也必須進行戒斷。這就導(dǎo)致上癮疫苗的療效十分難以界定，即使早期臨床數(shù)據(jù)不錯，但最終臨床療效幾何依然是一個問號。
綜合以上種種，神經(jīng)類藥物風(fēng)險大于機會，這也讓其成為藥企最不愿意投入的領(lǐng)域。再加上尼古丁疫苗早期的臨床失敗，讓藥企對于這方面的投入更加謹慎。
回溯曾經(jīng)專注于研發(fā)尼古丁疫苗的幾家公司：Nabi公司、Xenova公司、Independent Pharmaceutical、Cytos Biotechnology，其中沒有我們熟悉的藥企。
參與尼古丁疫苗項目最知名的企業(yè)要屬與Nabi公司合作的GSK，但其也只不過在這個項目上投入了4000萬美金。在億元美金起步的醫(yī)藥研發(fā)市場，這樣的投入幾乎可以忽略不計。NicVAX臨床試驗失敗后，擁有NicVAX疫苗知識產(chǎn)權(quán)的GSK毅然決然選擇止損。
除了GSK，輝瑞也曾在2012年對尼古丁疫苗化合物進行研究，但在并未公布研究結(jié)果的情況下就不了了之。當時輝瑞的戒煙藥暢沛已經(jīng)上市，它甚至一度成為全球第一款突破10億美金規(guī)模的戒煙產(chǎn)品，然而即使輝瑞在戒煙藥項目大獲全勝，但它卻依然選擇放棄尼古丁疫苗。
本質(zhì)而言，尼古丁疫苗并非是一個好的生意。雖然NIDA愿意為了尼古丁疫苗的推進而一擲千金，但產(chǎn)業(yè)和資本對于其興趣的缺失，導(dǎo)致其遲遲難以面世。
對于人類而言，如果能夠最終實現(xiàn)尼古丁疫苗的突破，那絕對是里程碑級別的突破。但在華爾街，極高的研發(fā)支出和神經(jīng)類藥物上市后的風(fēng)險讓尼古丁疫苗出現(xiàn)極大的不確定性，缺乏資本關(guān)注是為何尼古丁疫苗遲遲沒有上市的本質(zhì)原因。
管線≠價值
尼古丁疫苗絕對會成為現(xiàn)象級產(chǎn)品，但卻并不一定會成為藥企的一門好生意，業(yè)界的技術(shù)與資本的認知實則是存在代溝的，很多時候管線≠價值。
沒有得到資本支持的尼古丁疫苗也并沒有完全退出市場。盡管資本無意入局，即使人類在第一次尼古丁疫苗的嘗試中以失敗告終，但這絲毫沒有影響科學(xué)界探求真知的腳步。
第一代尼古丁疫苗的失敗并非沒有價值，它們的失利為科學(xué)家后續(xù)的探索鋪平了道路。針對此前的失敗經(jīng)驗，科學(xué)界進行了總結(jié)，問題的原因出在與尼古丁抗原共價結(jié)合的蛋白載體之上，并進行了新一輪的嘗試。
經(jīng)過科學(xué)家的分析，第一代尼古丁疫苗雖然具有良好的安全性和引起人類強烈免疫反應(yīng)的能力，但同時也存在諸多的限制。例如免疫細胞識別和內(nèi)化能力差、生物利用度低、難以與分子佐劑摻入、免疫持久性短等問題。
為了解決尼古丁疫苗發(fā)展中遇到的問題，業(yè)界開始采用納米顆粒作為新的載體。
新一代的納米載體具有三大優(yōu)勢：首先，顆粒性質(zhì)可以模擬自然存在的病原體（如細菌和病毒）的幾何形狀，導(dǎo)致免疫細胞更有效地識別；其次，物理化學(xué)性質(zhì)更容易調(diào)整，可以增強抗原-呈遞細胞的捕獲和呈遞；第三，分子佐劑可以很容易地結(jié)合、有效傳遞，最大限度地提高免疫應(yīng)答。
理論層面，對于載體的更新讓尼古丁疫苗有望重新煥發(fā)活力，而且這一研究也已經(jīng)開始逐漸進入到臨床驗證。
但較為遺憾的是，同樣是因為資金的問題，目前對于尼古丁疫苗的迭代研究依然主要在大學(xué)等科研機構(gòu)進行，依然鮮有資本關(guān)注這一市場，這就導(dǎo)致尼古丁疫苗的研發(fā)腳步注定緩慢。
與研發(fā)難度更高的尼古丁疫苗相比，藥企將更多的注意力放到了戒煙藥之上，而不是對于患者負擔(dān)更小的尼古丁疫苗產(chǎn)品，這實則給所有的醫(yī)藥從業(yè)者很大的啟示。
管線固然重要，但很多時候藥企專注的角度并不完全局限于管線之中。產(chǎn)業(yè)離不開資本，盲目研發(fā)并不能產(chǎn)生正向的價值，如果重點布局的管線并不能產(chǎn)生長期的資金，那么即使研發(fā)成功也很可能難以收回前期的高昂研發(fā)成本。
就好像不斷接近飽和的PD-1賽道，隨著國內(nèi)玩家接二連三的上市，留給后續(xù)玩家的機會已經(jīng)不多了。同一個靶點中，第一個上市可占據(jù)70%的市場份額，第二個大約占20%，其余的同靶點藥物只能去爭搶剩下的10%。
產(chǎn)品管線本身并不具有價值，甚至可能是負資產(chǎn)，只有真正能夠創(chuàng)造持續(xù)現(xiàn)金流的產(chǎn)品才能改變市場對于企業(yè)的認知?；诖?，藥企在研發(fā)過程中，除了需要關(guān)注管線，更需要關(guān)注市場的競爭與空間。