文|氨基財(cái)經(jīng) 林曉晨
20世紀(jì)70年代結(jié)束的越南戰(zhàn)爭(zhēng)，是美國(guó)二戰(zhàn)以后傷亡最嚴(yán)重的一次戰(zhàn)爭(zhēng)。
美國(guó)前國(guó)務(wù)卿基辛格就曾將越南戰(zhàn)爭(zhēng)稱為“一場(chǎng)既不知道如何取勝、也不知道如何結(jié)束的戰(zhàn)爭(zhēng)”。美國(guó)人不僅在戰(zhàn)爭(zhēng)中失利，甚至也一度喪失了信仰，總統(tǒng)尼克松更是因?yàn)椤八T(mén)事件”而成為美國(guó)歷史上首位因丑聞而辭職的總統(tǒng)。
本應(yīng)作為英雄榮歸故里的越戰(zhàn)老兵，因?yàn)樯鐣?huì)環(huán)境的劇變而被冷落，甚至到了無(wú)法生存的程度。經(jīng)歷了戰(zhàn)爭(zhēng)的殘酷后，不少老兵患上心理疾病，香煙、酒精、毒品成為他們的依靠。
迫于前所未有的“癮性”壓力，1974年美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院成立國(guó)家藥物濫用研究所(NIDA)，并投入專項(xiàng)資金用于探索成癮性疫苗的可能性，專注于戒煙的尼古丁疫苗尤為核心。
這是一場(chǎng)美國(guó)自上而下的疫苗研究，可以說(shuō)舉全美國(guó)之力，但如今四十多年時(shí)間過(guò)去了，尼古丁疫苗依然沒(méi)有成功。究竟為何尼古丁疫苗遲遲沒(méi)有做出來(lái)？這背后實(shí)則是一場(chǎng)對(duì)于管線價(jià)值的思考。
將尼古丁“扼殺”在血液中
香煙讓人上癮的核心原因在于尼古丁的成癮性，因此讓尼古丁“喪失”活力就成為尼古丁疫苗設(shè)計(jì)的核心思路。
在之前的文章中，我們?cè)敿?xì)講解了尼古丁的上癮原理，簡(jiǎn)而言之就是尼古丁進(jìn)入人體后，通過(guò)血液達(dá)到大腦，然后與腦部尼古丁受體結(jié)合，并刺激多巴胺的生成，讓人產(chǎn)生愉悅感。
尼古丁疫苗的設(shè)計(jì)思路正是切斷尼古丁與大腦中受體的結(jié)合，讓吸煙過(guò)后的人們僅僅感覺(jué)到平平無(wú)奇，從而逐漸喪失對(duì)香煙的興趣。
從原理分析，專家選擇將一種尼古丁類似物共價(jià)偶聯(lián)到載體蛋白上，以此激發(fā)免疫系統(tǒng)的識(shí)別，并在血液中產(chǎn)生大量的尼古丁抗體。當(dāng)人體吸煙攝入尼古丁后，這些抗體就能在血液中與尼古丁結(jié)合，從而減少尼古丁進(jìn)入到大腦的數(shù)量。
如若尼古丁無(wú)法進(jìn)入大腦，人體也就不會(huì)在吸煙的過(guò)程中體會(huì)到愉悅感，由此對(duì)香煙的依賴性也將大幅降低。
與傳統(tǒng)的藥物療法相比，尼古丁疫苗有著極為明顯的優(yōu)勢(shì)：首先，疫苗不需要頻繁給藥，而且抗體能夠在血液中得到長(zhǎng)期保存；其次，疫苗的副作用最低，患者并不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心理問(wèn)題；第三，由于不需要長(zhǎng)期給藥，因此尼古丁疫苗的成本大幅降低，讓很多低收入人群也能負(fù)擔(dān)得起。
在早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這套將尼古丁“扼殺”在血液中的策略得到了很好的驗(yàn)證，在老鼠被注射尼古丁疫苗后，它們對(duì)尼古丁的反應(yīng)變得不再興奮。再加上戒煙藥暢沛的成功，因此市場(chǎng)也一度認(rèn)為尼古丁疫苗有望在2015年前后正式上市。
然而，這僅是市場(chǎng)的一廂情愿。如今已經(jīng)進(jìn)入2022年，而尼古丁疫苗對(duì)于人們來(lái)說(shuō)依然是一個(gè)陌生的詞匯。
表層原因：抗體濃度難以持續(xù)
尼古丁疫苗曾經(jīng)距離上市僅有一步之遙。
在FDA的熱切關(guān)注下，曾有4款尼古丁疫苗在2010年前后進(jìn)入到臨床試驗(yàn)，Nabi公司的NicVAX疫苗更是進(jìn)入到覆蓋千人的臨床III期。但這些公司的尼古丁疫苗卻全部以失敗告終，究竟是何原因摧毀了尼古丁疫苗的上市之路？
表層原因分析，當(dāng)時(shí)尼古丁疫苗失敗的原因在激活抗體濃度不足、抗體親和力低、特異性差。
以Nabi公司為例，在2007年進(jìn)行的NicVAX臨床II期試驗(yàn)中，展現(xiàn)出400μg高劑量組的患者在8-14周的短期內(nèi)比低濃度組和對(duì)照組有更好的戒斷效果。
基于此，Nabi公司在一年之后開(kāi)展了千人規(guī)模的NicVAX臨床III期試驗(yàn)，該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是12個(gè)月結(jié)束的16周的禁煙率。然而不幸的是，臨床未能達(dá)到主要終點(diǎn)，接種疫苗組的戒斷率并不明顯高于安慰劑組。
這些數(shù)據(jù)表明，Nabi公司的尼古丁疫苗驗(yàn)證了短期內(nèi)的效果，但在長(zhǎng)期戒斷率方面卻出現(xiàn)了問(wèn)題，似乎疫苗產(chǎn)生抗體的濃度難以達(dá)到長(zhǎng)期戒斷的要求。
隨著NicVAX臨床試驗(yàn)的失敗，Nabi公司也被迫賣身從而退出了歷史舞臺(tái)，而其他三家進(jìn)入臨床的尼古丁疫苗公司也不約而同地退出了市場(chǎng)。
過(guò)去備受矚目的尼古丁疫苗，一夜之間變成了夢(mèng)幻泡影。
深層原因：神經(jīng)藥物的低效性
無(wú)論從經(jīng)濟(jì)層面，還是從技術(shù)層面，美國(guó)都是生物技術(shù)行業(yè)全球當(dāng)之無(wú)愧的先行者。美國(guó)以國(guó)家意志為推手的尼古丁疫苗項(xiàng)目，最終卻以流產(chǎn)告終，這背后實(shí)則另有深意。
尼古丁疫苗本質(zhì)是神經(jīng)類藥物，而神經(jīng)藥物的高風(fēng)險(xiǎn)、低效性嚴(yán)重制約了藥企的研發(fā)意愿，尤其對(duì)于高度產(chǎn)業(yè)化的醫(yī)藥行業(yè)而言，效率已經(jīng)成為衡量藥企價(jià)值的關(guān)鍵。
根據(jù)美國(guó)預(yù)算辦公室的研究，醫(yī)藥行業(yè)將會(huì)把19%的收入再投入到研發(fā)領(lǐng)域，這一比例約是美國(guó)制造業(yè)的5倍。即使耗資如此巨大，但在臨床實(shí)驗(yàn)中也僅有約15%的化合物能夠走向市場(chǎng)，而對(duì)神經(jīng)藥物而言，這一比例僅為7%。
從藥物研發(fā)的歷史看，開(kāi)發(fā)一種神經(jīng)類疾病藥物的時(shí)間大約為13年，是所有疾病種類中最長(zhǎng)的，心血管疾病和胃腸道疾病的藥物研發(fā)時(shí)間僅為6.3年和7.5年。
即使一款神經(jīng)類藥物最終順利獲批，但其進(jìn)入市場(chǎng)時(shí)仍存在巨大的風(fēng)險(xiǎn)，尤其在美國(guó)，醫(yī)生對(duì)于處方藥的選擇十分謹(jǐn)慎。最為明顯的案例莫過(guò)于百健在去年獲批的Aduhelm，它是近20年FDA批準(zhǔn)的首款阿爾茲海默癥新藥，但卻因無(wú)法獲得醫(yī)生的認(rèn)同，最終不得不在今年暫停商業(yè)化運(yùn)營(yíng)。
回到尼古丁疫苗，不要忘了，這類上癮類藥物除生理戒斷，心理上也必須進(jìn)行戒斷。這就導(dǎo)致上癮疫苗的療效十分難以界定，即使早期臨床數(shù)據(jù)不錯(cuò)，但最終臨床療效幾何依然是一個(gè)問(wèn)號(hào)。
綜合以上種種，神經(jīng)類藥物風(fēng)險(xiǎn)大于機(jī)會(huì)，這也讓其成為藥企最不愿意投入的領(lǐng)域。再加上尼古丁疫苗早期的臨床失敗，讓藥企對(duì)于這方面的投入更加謹(jǐn)慎。
回溯曾經(jīng)專注于研發(fā)尼古丁疫苗的幾家公司：Nabi公司、Xenova公司、Independent Pharmaceutical、Cytos Biotechnology，其中沒(méi)有我們熟悉的藥企。
參與尼古丁疫苗項(xiàng)目最知名的企業(yè)要屬與Nabi公司合作的GSK，但其也只不過(guò)在這個(gè)項(xiàng)目上投入了4000萬(wàn)美金。在億元美金起步的醫(yī)藥研發(fā)市場(chǎng)，這樣的投入幾乎可以忽略不計(jì)。NicVAX臨床試驗(yàn)失敗后，擁有NicVAX疫苗知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GSK毅然決然選擇止損。
除了GSK，輝瑞也曾在2012年對(duì)尼古丁疫苗化合物進(jìn)行研究，但在并未公布研究結(jié)果的情況下就不了了之。當(dāng)時(shí)輝瑞的戒煙藥暢沛已經(jīng)上市，它甚至一度成為全球第一款突破10億美金規(guī)模的戒煙產(chǎn)品，然而即使輝瑞在戒煙藥項(xiàng)目大獲全勝，但它卻依然選擇放棄尼古丁疫苗。
本質(zhì)而言，尼古丁疫苗并非是一個(gè)好的生意。雖然NIDA愿意為了尼古丁疫苗的推進(jìn)而一擲千金，但產(chǎn)業(yè)和資本對(duì)于其興趣的缺失，導(dǎo)致其遲遲難以面世。
對(duì)于人類而言，如果能夠最終實(shí)現(xiàn)尼古丁疫苗的突破，那絕對(duì)是里程碑級(jí)別的突破。但在華爾街，極高的研發(fā)支出和神經(jīng)類藥物上市后的風(fēng)險(xiǎn)讓尼古丁疫苗出現(xiàn)極大的不確定性，缺乏資本關(guān)注是為何尼古丁疫苗遲遲沒(méi)有上市的本質(zhì)原因。
管線≠價(jià)值
尼古丁疫苗絕對(duì)會(huì)成為現(xiàn)象級(jí)產(chǎn)品，但卻并不一定會(huì)成為藥企的一門(mén)好生意，業(yè)界的技術(shù)與資本的認(rèn)知實(shí)則是存在代溝的，很多時(shí)候管線≠價(jià)值。
沒(méi)有得到資本支持的尼古丁疫苗也并沒(méi)有完全退出市場(chǎng)。盡管資本無(wú)意入局，即使人類在第一次尼古丁疫苗的嘗試中以失敗告終，但這絲毫沒(méi)有影響科學(xué)界探求真知的腳步。
第一代尼古丁疫苗的失敗并非沒(méi)有價(jià)值，它們的失利為科學(xué)家后續(xù)的探索鋪平了道路。針對(duì)此前的失敗經(jīng)驗(yàn)，科學(xué)界進(jìn)行了總結(jié)，問(wèn)題的原因出在與尼古丁抗原共價(jià)結(jié)合的蛋白載體之上，并進(jìn)行了新一輪的嘗試。
經(jīng)過(guò)科學(xué)家的分析，第一代尼古丁疫苗雖然具有良好的安全性和引起人類強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的能力，但同時(shí)也存在諸多的限制。例如免疫細(xì)胞識(shí)別和內(nèi)化能力差、生物利用度低、難以與分子佐劑摻入、免疫持久性短等問(wèn)題。
為了解決尼古丁疫苗發(fā)展中遇到的問(wèn)題，業(yè)界開(kāi)始采用納米顆粒作為新的載體。
新一代的納米載體具有三大優(yōu)勢(shì)：首先，顆粒性質(zhì)可以模擬自然存在的病原體（如細(xì)菌和病毒）的幾何形狀，導(dǎo)致免疫細(xì)胞更有效地識(shí)別；其次，物理化學(xué)性質(zhì)更容易調(diào)整，可以增強(qiáng)抗原-呈遞細(xì)胞的捕獲和呈遞；第三，分子佐劑可以很容易地結(jié)合、有效傳遞，最大限度地提高免疫應(yīng)答。
理論層面，對(duì)于載體的更新讓尼古丁疫苗有望重新煥發(fā)活力，而且這一研究也已經(jīng)開(kāi)始逐漸進(jìn)入到臨床驗(yàn)證。
但較為遺憾的是，同樣是因?yàn)橘Y金的問(wèn)題，目前對(duì)于尼古丁疫苗的迭代研究依然主要在大學(xué)等科研機(jī)構(gòu)進(jìn)行，依然鮮有資本關(guān)注這一市場(chǎng)，這就導(dǎo)致尼古丁疫苗的研發(fā)腳步注定緩慢。
與研發(fā)難度更高的尼古丁疫苗相比，藥企將更多的注意力放到了戒煙藥之上，而不是對(duì)于患者負(fù)擔(dān)更小的尼古丁疫苗產(chǎn)品，這實(shí)則給所有的醫(yī)藥從業(yè)者很大的啟示。
管線固然重要，但很多時(shí)候藥企專注的角度并不完全局限于管線之中。產(chǎn)業(yè)離不開(kāi)資本，盲目研發(fā)并不能產(chǎn)生正向的價(jià)值，如果重點(diǎn)布局的管線并不能產(chǎn)生長(zhǎng)期的資金，那么即使研發(fā)成功也很可能難以收回前期的高昂研發(fā)成本。
就好像不斷接近飽和的PD-1賽道，隨著國(guó)內(nèi)玩家接二連三的上市，留給后續(xù)玩家的機(jī)會(huì)已經(jīng)不多了。同一個(gè)靶點(diǎn)中，第一個(gè)上市可占據(jù)70%的市場(chǎng)份額，第二個(gè)大約占20%，其余的同靶點(diǎn)藥物只能去爭(zhēng)搶剩下的10%。
產(chǎn)品管線本身并不具有價(jià)值，甚至可能是負(fù)資產(chǎn)，只有真正能夠創(chuàng)造持續(xù)現(xiàn)金流的產(chǎn)品才能改變市場(chǎng)對(duì)于企業(yè)的認(rèn)知?；诖耍幤笤谘邪l(fā)過(guò)程中，除了需要關(guān)注管線，更需要關(guān)注市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)與空間。