文|氨基財經(jīng) 方濤之
面對新冠病毒，我們僅用不到一年時間就完成了新冠疫苗的研發(fā)、問世。
可以說，這是疫苗研發(fā)史上的奇跡。畢竟大部分疫苗的問世，不經(jīng)歷九九八十一難是完不成的。
典型如RSV疫苗，過去人類在這一疫苗的研發(fā)上花去了60多年時間，至今沒能修得正果。
RSV，即呼吸道合胞病毒，這是一種十分“狡猾”的病毒，專挑“軟柿子”捏。一般身強體壯的年輕人感染了RSV，也就是個頭疼腦熱的感冒癥狀。
但對嬰幼兒、老年人這些弱勢群體來說，RSV病毒的威脅可以說是致命的。WHO估計每年全球有6400萬兒童感染RSV，其中16萬兒童死于RSV感染，是導(dǎo)致兒童死亡的重要原因。
更要命的是，目前對于RSV病毒只有一款帕利珠單抗獲批上市，但其價格昂貴，接種程序復(fù)雜。因而，一款預(yù)防RSV病毒的疫苗，成了眾望所歸；SVB Leerink分析師估計，全球RSV疫苗市場至少達100億美元。
但RSV疫苗的研發(fā)不易，過去60多年間，輝瑞、Novavax、GSK都曾在這一領(lǐng)域摔倒。尤其是Novavax，曾一度因RSV疫苗的接連失敗，差點面臨破產(chǎn)危機。
好在，經(jīng)過一家家藥企前赴后繼的研究，如今RSV疫苗距離上市僅有一步之遙。這個百億美金的市場終于要起風(fēng)了。
屢戰(zhàn)屢敗的RSV疫苗研發(fā)
提到RSV病毒，許多人可能會是一臉茫然，但實際上RSV病毒是我們的“老朋友”了。
早在1955年，研究人員就發(fā)現(xiàn)了RSV病原體。隨后的幾年中，圍繞RSV疫苗的研發(fā)也如火如荼地開展了起來。
率先踏足這一領(lǐng)域的是輝瑞。當時，用福爾馬林滅活病毒，再制備成疫苗是常用的方法，如脊髓灰質(zhì)炎疫苗就是使用的這一方法。
所以，起初輝瑞研發(fā)了福爾馬林滅活的RSV疫苗（FI-RSV）。按理來說，病毒都被滅活了，最差也就是疫苗沒有效果。
但萬萬沒想到，即便使用RSV病毒的“尸體”，對人類傷害也極大。在臨床試驗中，F(xiàn)I-RSV疫苗不但沒能預(yù)防患兒感染RSV病毒，反而導(dǎo)致自然感染RSV后呼吸道疾病加重。
具體來說，20名接種疫苗的患兒中16名需要住院治療，還有2名兒童死亡。因為這次嚴重的事故，使得很長一段時間內(nèi)，RSV疫苗的研發(fā)幾乎停滯不前。
在隨后的60年中，隨著研究的不斷深入，疫苗學(xué)被推向新的水平，人們才逐漸了解FI-RSV疫苗導(dǎo)致疾病加重的原因。即，可能是因為觸發(fā)了Th2細胞，Th2細胞分化后分泌包括IL-4、IL-5、IL-13在內(nèi)的多種細胞因子，進而引起過敏性細支氣管周圍炎癥。
隨著RSV導(dǎo)致ERD機制的清晰，RSV疫苗的研發(fā)熱度又逐漸上升。但這仍沒有改變其研發(fā)黑洞般的特性，各藥企的研發(fā)幾乎是屢戰(zhàn)屢敗。
比如，因新冠疫苗為人所熟知的Novavax，就曾多次在RSV疫苗上折戟。
其研發(fā)的 F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax），曾一度被視作是最具潛力的RSV疫苗。該疫苗在1600名老年人參與的II期研究中大獲成功。
但是，成功沒能延續(xù)下去。在2016年一項大規(guī)模的III期研究中，ResVax在老年患者群體中幾乎沒有什么效果。Novavax市值因此跌去85%，公司一度陷入經(jīng)營困難，只能裁員近三分之一自救。
這還沒完，Novavax不甘心又在孕婦這一高危人群試驗了這款疫苗。但結(jié)果還是一樣，ResVax沒能使出生3個月內(nèi)的嬰兒獲得對于RSV的保護力。
還有GSK，也曾經(jīng)叫停過一款RSV疫苗的研發(fā)?？梢哉f，60年以來RSV疫苗的研發(fā)就是一部藥企屢戰(zhàn)屢敗的血淚史。
那么，RSV疫苗的研發(fā)究竟難在哪里？
RSV疫苗研發(fā)，難在哪里？
正所謂，知己知彼百戰(zhàn)不殆。同樣，想要攻克RSV疫苗的研發(fā)難題，我們需要先了解RSV病毒的結(jié)構(gòu)。
在RSV病毒表面存在著G、F、SH三種蛋白，其中G、F蛋白是病毒入侵人體的關(guān)鍵。
具體來說，G蛋白能與宿主細胞膜受體結(jié)合，介導(dǎo)病毒進入宿主細胞內(nèi)；F蛋白既在病毒進入人體中起到關(guān)鍵作用，又會促進被感染細胞與周圍健康細胞之間的合胞體形成。
這兩種蛋白既處于病毒表面，又在病毒入侵人體過程發(fā)揮重要作用，因而也成了疫苗研發(fā)的理想靶標。
不過，G蛋白的變異較多，F(xiàn)蛋白相對穩(wěn)定，因而F蛋白成為了大部分RSV疫苗的靶標。到這里，一切看起來都好像很順利，理想抗原也找到了。
現(xiàn)實卻是，相對穩(wěn)定的F蛋白也沒有想象中那么好搞定。隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)蛋白還有兩幅“面孔”。
在感染人體之前，F(xiàn)蛋白處于融合前(pre-F)的亞穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，而在感染人體后，F(xiàn)蛋白又會不可預(yù)測地轉(zhuǎn)換為另一種穩(wěn)定的融合后(post-F)結(jié)構(gòu)。
相比來說，免疫系統(tǒng)遇到pre-F構(gòu)象的蛋白會產(chǎn)生更強的抗體，而post-F構(gòu)象的蛋白幾乎不會激發(fā)抗體的產(chǎn)生，即便激發(fā)了所產(chǎn)生的抗體也不太“能打”。
而傳統(tǒng)的RSV疫苗的抗原，幾乎都是post-F構(gòu)象的蛋白，自然保護效果較低。你可能會說，將抗原換成pre-F不就解決問題了？
說起來容易做起來難，使用pre-F蛋白做抗原的穩(wěn)定性很難保持，指不定什么時候就變成post-F。因此，要使用pre-F蛋白，就得讓它的結(jié)構(gòu)保持穩(wěn)定，不能隨意“變臉”。
好在，在最新的RSV疫苗研發(fā)中，這一問題已經(jīng)得到了解決。像輝瑞和GSK的疫苗中，均采用了經(jīng)過改造的穩(wěn)定pre-F蛋白。
還有一些研究人員，為了穩(wěn)定pre-F蛋白的形狀，在蛋白質(zhì)中添加了一個關(guān)鍵的化學(xué)鍵，就像雙面膠帶一樣，保持蛋白質(zhì)折疊成pre-F形狀。
正是這些針對pre-F蛋白的改進，使得pre-F抗原疫苗成為了可能，也讓RSV疫苗離成功又近了一步。
除了抗原的選擇，RSV疫苗研發(fā)的另一難點在于，對不同的風(fēng)險人群需要使用不同策略疫苗。
比如，對于4-5個月以下的嬰兒來說，由于先天性免疫和適應(yīng)性免疫都沒有發(fā)育，因此可能會產(chǎn)生免疫接種產(chǎn)生反應(yīng)，其發(fā)生疫苗介導(dǎo)的疾病增強的風(fēng)險會更高。因此，對嬰兒來說，安全性是首要的。
而對老年人來說，很可能已經(jīng)對RSV病毒有一定免疫力，但免疫力又沒能強到為他們提供足夠保護力。因此，老年人需要更強效的疫苗。
這種情況下，即便RSV疫苗成功問世，也很難對所有高風(fēng)險人群都起到作用。就拿GSK來說，其就根據(jù)危險人群的不同，開發(fā)了針對不同人群的三種類型疫苗。
此外，RSV疫苗研發(fā)過程還有著許多難題，比如沒有合適的動物模型、血清學(xué)標志物等。但經(jīng)過幾十年的坎坷摸索，科學(xué)家們也都找到了應(yīng)對方法。
六十年，RSV疫苗研發(fā)初現(xiàn)曙光
60年后的今天，RSV疫苗研發(fā)終于初現(xiàn)曙光。
6月11日，GSK公布了名為AReSVi 006的RSV疫苗三期臨床結(jié)果。
這是一款由AS01佐劑與重組亞基融合前RSV抗原組成的重組疫苗。臨床結(jié)果顯示，60歲以上老年人，在接種這種RSV疫苗一個月后，就引發(fā)了強大的體液和細胞免疫。其中RSV-A中和抗體增加了近10倍，RSVPreF3 IgG抗體增加了12倍以上。
這也是RSV疫苗第一次在60歲以上人群中顯示出顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。
基于這一結(jié)果，GSK計劃將立刻與監(jiān)管機構(gòu)展開討論，并預(yù)計在今年下半年遞交監(jiān)管申請。如果不出意外，GSK將擁有全球首款RSV疫苗。
在經(jīng)歷60余年的坎坷前行后，RSV疫苗研發(fā)終于在黑中透出了一絲光亮，這個百億美金的市場，終于等到了風(fēng)起之時。
除了GSK，全球范圍內(nèi)，在RSV領(lǐng)域處于領(lǐng)先的玩家還有強生、輝瑞、莫德納，這幾家藥企的RSV疫苗研發(fā)進度都進入了臨床三期。未來，RSV領(lǐng)域或許也將迎來一場大戰(zhàn)。
在國內(nèi)，RSV領(lǐng)域的玩家并不算多。根據(jù)insight數(shù)據(jù)庫，國產(chǎn)RSV產(chǎn)品處于臨床階段的僅有愛科百發(fā)、艾棣維欣。
其中，愛科百發(fā)的齊瑞索韋并非疫苗，而是一款RSV融合蛋白抑制劑。今年4月愛科百發(fā)公布，齊瑞索韋在治療呼吸道合胞病毒（RSV）感染的住院嬰幼兒中的臨床三期試驗達到主要終點，計劃在2022年年中在國內(nèi)提交上市申請。
艾棣維欣的ADV110則是RSV蛋白亞單位候選疫苗，目前處于II期臨床階段。未來，這兩款產(chǎn)品若能順利獲批，或許能帶來一定的想象空間。
另外，包括瑞科生物在內(nèi)的疫苗企業(yè)，也開始對RSV疫苗虎視眈眈，產(chǎn)品即將進入臨床。
對于新生代疫苗企業(yè)來說，與其在熱門疫苗領(lǐng)域擠破頭顱也難分得一杯羹，在RSV這一高難度疫苗領(lǐng)域蓄力，也不失為另一種不錯的選擇。