文|陳述根本 陳根
即便是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)如此發(fā)達(dá)的今天，癌癥作為由基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞異常增殖，依然是全球主要死亡原因之一，也是嚴(yán)重危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)，2020年全球癌癥患者約為1.35億。亞洲約占全球新增癌癥患者的48.4%，2020年中國(guó)癌癥患者人群超過(guò)3200萬(wàn)。
預(yù)防和治療癌癥，依然是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的重點(diǎn)和難點(diǎn)。其中，隨著生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人類對(duì)癌癥以及自身免疫系統(tǒng)的認(rèn)知愈漸加深，科學(xué)家們也意識(shí)到免疫系統(tǒng)才是對(duì)抗癌癥最具殺傷力的武器。近些年來(lái)，癌癥免疫治療的興起也讓越來(lái)越多的科研團(tuán)隊(duì)開(kāi)始專注于癌癥疫苗。
癌癥疫苗成為重大突破
疫苗的作用機(jī)理其實(shí)就是免疫原理。疫苗是一種經(jīng)過(guò)改造的病毒或病毒的部件，人體經(jīng)過(guò)口服或注射等途徑接種疫苗后，會(huì)發(fā)生免疫反應(yīng)。當(dāng)人體未來(lái)遭遇真正的病毒攻擊時(shí)，經(jīng)過(guò)演習(xí)的免疫系統(tǒng)就可以快速作出反應(yīng)，使人體免受病毒侵害。癌癥疫苗也是同理。
20多年前，癌癥疫苗被譽(yù)為治療癌癥的重大突破。具體來(lái)看，癌癥疫苗是一種通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞相關(guān)抗原來(lái)激活人體免疫系統(tǒng)，發(fā)揮特異性抗腫瘤效應(yīng)的治療性和預(yù)防性免疫治療策略。癌癥疫苗可以識(shí)別特定癌細(xì)胞上存在的蛋白質(zhì)，可以阻止癌細(xì)胞生長(zhǎng)，防止癌癥復(fù)發(fā)，清除治療后殘留的癌細(xì)胞。
癌癥疫苗學(xué)的基礎(chǔ)，就是通過(guò)向免疫系統(tǒng)提供與腫瘤細(xì)胞相關(guān)的抗原來(lái)喚醒免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥存在的認(rèn)識(shí)。一旦免疫系統(tǒng)被喚醒，它不僅能夠在全身范圍內(nèi)持續(xù)搜尋類似的可疑細(xì)胞，而且還能保留對(duì)異?？乖挠洃?，以便在腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)能夠再次快速攻擊。
目前，人們所熟知的一些癌癥疫苗都屬于預(yù)防性疫苗，如預(yù)防宮頸癌的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。不過(guò)，一定程度上來(lái)說(shuō)，HPV疫苗也是病毒疫苗，因?yàn)镠PV病毒和宮頸癌的關(guān)系非常密切，而疫苗對(duì)病毒有非常好的預(yù)防作用，也就預(yù)防了病毒導(dǎo)致的癌癥。
至于癌癥治療性疫苗，全球首個(gè)也是目前唯一一個(gè)獲得美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的是針對(duì)前列腺癌的Provenge，但是，Provenge疫苗的效果有限，患者接種疫苗后平均存活時(shí)間只延長(zhǎng)了4個(gè)月。
并且，Provenge高昂的價(jià)格、復(fù)雜的治療方案還勸退了不少醫(yī)生和患者，Provenge銷售額2011年只有2.14億美元，和當(dāng)初夸下海口的3.5-4億相差甚多。到2014，因無(wú)能力償還巨額債務(wù)，Provenge的開(kāi)發(fā)商Dendreon經(jīng)宣布破產(chǎn)，其命運(yùn)走勢(shì)令人唏噓。
目前美國(guó)還有幾十種各種各樣的癌癥疫苗在臨床實(shí)驗(yàn)中，和Provenge類似，它們都用某一種癌細(xì)胞類似物來(lái)引起免疫反應(yīng)和免疫記憶。但是，需要指出的是，大多數(shù)治療性癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)結(jié)果都不盡如人意。其中很大一部分原因就在于癌細(xì)胞抗原的多樣性和腫瘤免疫逃逸機(jī)制。
從抗原多樣性來(lái)看，盡管一些癌細(xì)胞異常高表達(dá)的蛋白是非常好的疫苗靶點(diǎn)，像前列腺癌細(xì)胞通常會(huì)過(guò)度表達(dá)前列腺酸性磷酸酶一樣，基于此開(kāi)發(fā)的疫苗也主要依賴主要組織相容復(fù)合體向T細(xì)胞呈遞抗原蛋白發(fā)揮作用，就像針對(duì)性地找到病毒抗原一，但每個(gè)腫瘤患者的呈遞抗原特性和免疫激活的能力卻都非常獨(dú)特，這就為大多數(shù)治療性癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)增加了難度。
從腫瘤免疫逃逸來(lái)看，正常情況下，人體內(nèi)的免疫T細(xì)胞是可以監(jiān)測(cè)并清除腫瘤細(xì)胞的。然而，腫瘤細(xì)胞卻可以通過(guò)偽裝自己而逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測(cè)。其中，在很多種類的癌細(xì)胞表面，都會(huì)有一類蛋白叫做PD-L1，當(dāng)腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1與免疫T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，T細(xì)胞將減少增殖或失去活性，從而失去了識(shí)別和打擊腫瘤細(xì)胞的能力，腫瘤細(xì)胞得以躲過(guò)免疫系統(tǒng)的攻擊。
多年來(lái)，對(duì)癌細(xì)胞免疫逃逸機(jī)制的認(rèn)識(shí)也引發(fā)了多種用于癌癥免疫治療工具的開(kāi)發(fā)，包括抗體、肽、蛋白質(zhì)、核酸和免疫活性細(xì)胞。而這些技術(shù)應(yīng)用于癌癥疫苗則可以將其分為三大類——腫瘤或免疫細(xì)胞疫苗、蛋白質(zhì)/肽疫苗和核酸疫苗（DNA、RNA或病毒載體）。
大多數(shù)癌癥疫苗屬于蛋白質(zhì)/肽疫苗，以肽抗原為靶點(diǎn)，可誘導(dǎo)針對(duì)特定抗原表位的免疫，這些抗原表位來(lái)自于在癌細(xì)胞中表達(dá)的已接種的蛋白質(zhì)/肽。然而，由于向T細(xì)胞提呈肽的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的巨大個(gè)體間多樣性，此類癌癥疫苗往往需要個(gè)性化設(shè)計(jì)。此外，腫瘤細(xì)胞常常通過(guò)干擾肽呈遞的機(jī)制而逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，從而使得蛋白質(zhì)/肽疫苗失效。
基于癌細(xì)胞抗原的多樣性和腫瘤免疫逃逸機(jī)制，個(gè)性化癌癥疫苗已經(jīng)足夠困難，通用型的治療性癌癥疫苗更是遙遙無(wú)期。
通用型的癌癥疫苗
顯然，就癌癥而言，如果能開(kāi)發(fā)一種通用型的治療性癌癥疫苗，或許就將深刻地改變當(dāng)今癌癥治療格局。這一設(shè)想在今年5月25日，美國(guó) Dana-Farber 癌癥研究所的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上的研究論文得以初步實(shí)現(xiàn)。
此次研究中，研究人員開(kāi)發(fā)了一種新型癌癥疫苗，能克服癌癥免疫中的個(gè)體差異，即通過(guò)靶向 MICA/MICB 應(yīng)激分子激活兩種主要類型的免疫細(xì)胞—— T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞，引起獨(dú)立于腫瘤抗原的協(xié)同全面攻擊。初步結(jié)果表明了這一癌癥疫苗在小鼠和恒河猴中的效力和安全性。
首先要知道，一般情況下，癌癥免疫療法是通過(guò)刺激T細(xì)胞活化，使其能夠更有效的來(lái)對(duì)抗癌癥的。與此同時(shí)，更多的NK細(xì)胞也在這一療法中扮演著舉重若輕的角色。但NK細(xì)胞通常難敵狡猾的腫瘤細(xì)胞，原本NK細(xì)胞能夠通過(guò)識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的應(yīng)激蛋白對(duì)其進(jìn)行攻擊，但腫瘤細(xì)胞會(huì)通過(guò)蛋白脫落而躲避被免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。換句話說(shuō)，免疫系統(tǒng)難以識(shí)別腫瘤的其中一個(gè)原因，就是腫瘤細(xì)胞更傾向于剝離宿主機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別的其表面的特殊蛋白。
而區(qū)別于過(guò)去的疫苗設(shè)計(jì)，在這項(xiàng)最新研究中，Kai Wucherpfennig 團(tuán)將這種疫苗靶向兩種表面蛋白 MICA 和 MICB，它們可以激活T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）細(xì)胞的配體，加速免疫系統(tǒng)消滅腫瘤。其中，MICA/MICB 是一種細(xì)胞應(yīng)激分子，在正常組織中表達(dá)量很少，但是在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)量明顯上調(diào)。
研究表明，MICA/MICB 可以與 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞表面的 NKG2D 受體結(jié)合而被效應(yīng)細(xì)胞識(shí)別，介導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。基于此，Kai W. Wucherpfennig實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)出的MICB-vax疫苗可以通過(guò)增加腫瘤細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的密度來(lái)破壞這種切割過(guò)程，研究人員也稱之為“激發(fā)保護(hù)性免疫”。
目前，科研人員已經(jīng)在MICB轉(zhuǎn)基因小鼠中進(jìn)行了疫苗接種實(shí)驗(yàn)，類似于人類癌細(xì)胞。研究顯示，接種疫苗的小鼠抑制MICB脫落至無(wú)法檢測(cè)的水平，并顯著增加黑色素瘤細(xì)胞MICB的細(xì)胞表面蛋白密度，該疫苗在控制表達(dá)MICB或MICA的黑色素瘤細(xì)胞和淋巴瘤細(xì)胞方面顯示出顯著功效。
為了對(duì)疫苗誘導(dǎo)的免疫記憶進(jìn)行評(píng)估，在初始免疫后的4個(gè)月后，研究人員對(duì)小鼠注射了黑色素瘤病毒，發(fā)現(xiàn)小鼠完全受到保護(hù)。
另外，研究人員對(duì)預(yù)防腫瘤發(fā)生的轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性進(jìn)行了測(cè)試，通過(guò)在手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤后對(duì)小鼠進(jìn)行免疫，研究使用了兩種自發(fā)轉(zhuǎn)移模型，黑色素瘤模型和三陰性乳腺癌模型，并對(duì)其接種疫苗。在一系列的試驗(yàn)后，研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠在接種疫苗后癌癥轉(zhuǎn)移情況明顯緩解。
研究顯示，疫苗大大減少了手術(shù)后1個(gè)多月在兩種模型中檢測(cè)到的肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量，肺切片的組織學(xué)分析進(jìn)一步表明，與對(duì)照組相比，疫苗導(dǎo)致轉(zhuǎn)移數(shù)量和大小顯著減少。由于表達(dá)MICA/MICB是腫瘤細(xì)胞的普遍特點(diǎn)，因此針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的疫苗具有廣譜性，無(wú)需給每個(gè)患者定制個(gè)性化疫苗。
同樣，研究人員還在非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物恒河猴中測(cè)試了疫苗安全性和免疫原性。研究顯示，所有四只恒河猴在免疫后都產(chǎn)生了抗MICA和抗MICB抗體，并且隨著隨后的加強(qiáng)免疫，滴度增加了100-1000倍，免疫后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)臨床副作用，為疫苗的安全性提供了初步證據(jù)。
雖然對(duì)于通用性癌癥疫苗來(lái)說(shuō)，尚需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估這種癌癥疫苗在人類中的潛力，但這依然是治療性癌癥疫苗的一個(gè)重大進(jìn)步。
面對(duì)癌癥的底氣
過(guò)去的很多年里，人們都“聞癌色變”，但今天，技術(shù)的更新已經(jīng)讓人們擁有了更多面對(duì)癌癥的選擇。事實(shí)上，早在2006年，世界衛(wèi)生組織（WHO）就正式宣布將癌癥納入慢性病的范疇。
從癌癥治療來(lái)看，早在1981年，世界衛(wèi)生組織就提出癌癥作為一種慢性病，其中1/3可以預(yù)防，1/3可以通過(guò)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療達(dá)到治愈，1/3雖然不能治愈，但通過(guò)適當(dāng)治療可以控制并獲得較好的生活質(zhì)量，進(jìn)而延長(zhǎng)生存期。
在可治愈方面，從癌細(xì)胞出現(xiàn)到長(zhǎng)成直徑1cm的癌塊至少需要3年以上的時(shí)間，緩慢的生長(zhǎng)過(guò)程讓人們有充足的時(shí)間做到“早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療”，也是癌癥的二級(jí)預(yù)防方式。根據(jù)2014年癌癥美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，癌癥死亡率已經(jīng)穩(wěn)步下降，整體死亡率下降了20％。
對(duì)于剩余的 1/3 晚期癌癥患者，雖然不可治愈，但隨著醫(yī)學(xué)上治療的幾次大進(jìn)步，化療、靶向治療、免疫治療等越來(lái)越多的抗癌手段的出現(xiàn)，癌癥患者的生存率已經(jīng)大大提高。比如，慢性髓系白血病患者的五年存活率就由15年前的30%提高了90%。只要按時(shí)服藥，就可以使患者生存期延長(zhǎng)近20年。
正如上所述，癌癥作為一種慢性病，1/3可以預(yù)防——30％以上的癌癥通過(guò)不吸食煙草、健康飲食、保持身體活動(dòng)和嚴(yán)格限制飲酒等健康的生活方式調(diào)整就可以避免。然而，科學(xué)技術(shù)在提供更高效便捷的生活方式的同時(shí)，也讓人們的生活愈發(fā)不規(guī)律和無(wú)節(jié)制。
《2014年世界癌癥報(bào)告》就曾指出：“盡管醫(yī)學(xué)界在很早以前就已經(jīng)明確認(rèn)定很多導(dǎo)致癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，例如吸煙、酗酒、不健康飲食、肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)等，但這些問(wèn)題在中低收入國(guó)家依然存在。與之相反，發(fā)達(dá)國(guó)家由于近年來(lái)積極倡導(dǎo)健康生活方式，癌癥的發(fā)病和死亡率均出現(xiàn)大幅度下降?！?/p>
從與癌癥共處來(lái)看，事實(shí)上，全球死亡率最高的四類慢性疾?。呵皟晌痪褪前┌Y（28.1%）心腦血管疾?。?7.1%）。不難看出，心血管病的死亡率與癌癥的相當(dāng)。但大多數(shù)人對(duì)心血管病處之泰然，面對(duì)癌癥卻如同判了死刑，對(duì)癌癥的恐懼遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了心血管病等其他疾病，恐懼的根源正是大眾對(duì)于癌癥“未知和誤解”。
從“談癌色變”到“與癌共存”，從面對(duì)癌癥的手無(wú)足措到今天的通用型癌癥疫苗的開(kāi)發(fā)，人們已經(jīng)有了更多底氣。