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文｜氨基財(cái)經(jīng) 方濤之

將人類送上月球和研發(fā)艾滋病疫苗哪個(gè)更難？

答案是，艾滋病疫苗的研發(fā)更難。

正如艾滋病非營(yíng)利組織AVAC的執(zhí)行董事米切爾·沃倫所說，當(dāng)談?wù)摰教崭?jìng)賽的時(shí)候，我們知道月亮在哪，也知道如何達(dá)到，那么問題就不大。但對(duì)于艾滋病疫苗的研發(fā)來說，我們還不知道月亮在哪里。

眾所周知，疫苗是人類對(duì)抗傳染病的一個(gè)非常有效的武器。人類戰(zhàn)勝的第一個(gè)傳染病——天花，靠的就是疫苗。

經(jīng)過幾十年的發(fā)展，疫苗工業(yè)更加成熟。新冠疫苗僅用不到一年時(shí)間就成功問世，同為RNA病毒，艾滋病疫苗卻歷經(jīng)40年，耗費(fèi)幾千億研發(fā)費(fèi)用，依舊難產(chǎn)。

事實(shí)上，20世紀(jì)90年代的一次歷時(shí)3年大型測(cè)試后，疫苗被證實(shí)全部無效，原因令人哭笑不得：艾滋病病毒（HIV）太過原始、簡(jiǎn)單，以至于它有近乎無限的變異可能。

這導(dǎo)致盡管現(xiàn)在我們有“雞尾酒療法”、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，但仍沒有一款疫苗能夠幫助我們?cè)鰪?qiáng)抵御HIV感染的免疫力，而HIV的“殺手锏”正是感染免疫細(xì)胞而導(dǎo)致其“自殺”。

不過，隨著人們對(duì)HIV廣譜中和抗體了解加深，加之mRNA技術(shù)的成熟，艾滋病疫苗的“月亮”似乎正在出現(xiàn)。

但距離艾滋病疫苗真正成功仍然需要很長(zhǎng)一段時(shí)間。

屢戰(zhàn)屢敗的艾滋病疫苗

上世紀(jì)80年代，一種不知名的病毒在美國傳播開來。被這種病毒感染的患者，免疫系統(tǒng)潰不成軍，出現(xiàn)各種機(jī)會(huì)性感染，最后死亡。

罪惡之源的發(fā)現(xiàn)是在1983年，來自美國、法國的兩位學(xué)者分別獨(dú)立分離出艾滋病的病原體HIV。

這種邪惡的病毒會(huì)進(jìn)攻人體免疫系統(tǒng)的總指揮官CD4免疫細(xì)胞。只是俘虜還不夠，HIV還會(huì)俘虜CD4免疫細(xì)胞，利用CD4細(xì)胞做自己的老巢，繁衍出無數(shù)病毒。

最終導(dǎo)致能夠發(fā)揮作用的CD4越來越少，免疫系統(tǒng)逐漸崩潰，各種常見細(xì)菌、病毒感染都變成了致命傷害，比如白色念球菌感染，往往一場(chǎng)小感冒也能導(dǎo)致艾滋病人因免疫系統(tǒng)缺陷而致死的地步。

1984年，時(shí)任美國衛(wèi)生部長(zhǎng)瑪格理特·海克勒在一場(chǎng)新聞發(fā)布會(huì)上宣布，HIV是導(dǎo)致艾滋病的元兇，并樂觀預(yù)測(cè)疫苗在兩年內(nèi)就能面世。

然而，在此后近40年間，從一開始的滅活疫苗、減毒活疫苗，再到蛋白亞單位疫苗、病毒載體疫苗、DNA疫苗等新思路，科學(xué)家嘗試了多種路線，以及不同路線結(jié)合的“聯(lián)合疫苗”，幾千億的研發(fā)費(fèi)用、近百款疫苗，皆未能取得成功。

第一代研發(fā)的艾滋病疫苗以誘導(dǎo)中和抗體為目標(biāo)。最具代表性的是Vaxgen公司研發(fā)的AIDSVax疫苗。

當(dāng)時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)，唯一能夠在人體中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的HIV病毒成分是位于病毒表面的包膜糖蛋白。AIDSVax疫苗就是由HIV病毒的表面蛋白作為抗原，試圖通過誘發(fā)人體對(duì)HIV的體液免疫，但它失敗了。

對(duì)AIDSVax失敗的復(fù)盤使得科研人員得出一個(gè)結(jié)論，僅憑借體液免疫還不能對(duì)HIV感染提供足夠的免疫保護(hù)。

第二代HIV疫苗吸取了失敗的經(jīng)驗(yàn)，以細(xì)胞免疫為目標(biāo)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生殺傷T細(xì)胞。其中，默沙東公司研發(fā)的Ad5疫苗曾是最具潛力的。

科學(xué)家將HIV病毒基因?qū)階d5（復(fù)制缺陷型5型腺病毒）中，病毒進(jìn)入人體后HIV基因便開始表達(dá)生成與真實(shí)HIV病毒相同的抗原，進(jìn)而刺激殺傷性T細(xì)胞生成。

不過，在人體內(nèi)的結(jié)果顯示，這種疫苗不但沒能提供對(duì)于預(yù)防HIV感染的保護(hù)效果，還提高了感染的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)時(shí)，這一失敗成為了艾滋病疫苗研發(fā)史上最沉重一擊。

第三代艾滋病疫苗，則考慮將體液免疫和細(xì)胞免疫結(jié)合起來，對(duì)抗HIV病毒。

在這一策略下，也出現(xiàn)了迄今距離成功最近的艾滋病疫苗RV144，它使用初免-增強(qiáng)的組合方法同時(shí)誘導(dǎo)抗體的生成以及刺激殺傷性T細(xì)胞的生成。

接受RV144后不久，受種者感染風(fēng)險(xiǎn)降低了60%。看上去這個(gè)結(jié)果是不是還不錯(cuò)？但科學(xué)家還沒來得及慶祝，就發(fā)現(xiàn)RV144的保護(hù)效力在一年內(nèi)會(huì)不斷減弱，到了3.5年研究時(shí)間結(jié)束時(shí)，RV144的保護(hù)效力降低至31.2%。

RV144因保護(hù)效力太低而無法推廣使用，但這已經(jīng)是艾滋病疫苗的最佳戰(zhàn)績(jī)了。隨后，研發(fā)人員將RV144佐劑從明礬改為能引發(fā)更強(qiáng)免疫反應(yīng)的MF49。然而，這次臨床試驗(yàn)不僅沒能重復(fù)RV144的輝煌，反而因無效在2020年提前終止了臨床試驗(yàn)。

回顧HIV疫苗40年研發(fā)史，失敗者不勝枚舉。期間，只有五款疫苗走到了大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)階段，其中只有RV144被證明可以預(yù)防感染，但效力只有31.2%。

當(dāng)然，在與HIV抗?fàn)幹?，人類也并非一直束手無策，雖不能治愈，但還是有方法控制?，F(xiàn)在通過每天服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，已將HIV感染轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床上可控制的慢性疾病。

但這治標(biāo)不治本，因?yàn)橐坏┩Ｋ?，潛伏的病毒又?huì)迅速反彈。而對(duì)于相當(dāng)一部分人來說，也無法持續(xù)服用艾滋病藥物。

對(duì)抗HIV最理想的方式，還是研發(fā)出一款艾滋病疫苗，將HIV扼殺在搖籃里。但至今，在疫苗領(lǐng)域，科學(xué)家仍無法突破瓶頸，只能眼睜睜看著病毒大肆傳播。世衛(wèi)組織數(shù)據(jù)顯示，截至2018年底，全球共有3790萬HIV感染者。

那么，為什么針對(duì)艾滋病研發(fā)的疫苗一直難產(chǎn)？

抓不住的HIV疫苗抗原

和其他疫苗一樣，艾滋病疫苗研發(fā)的關(guān)鍵也是最大難點(diǎn)，在于抗原的選擇。

理想的艾滋病疫苗抗原，應(yīng)該能夠刺激人體產(chǎn)生針對(duì)HIV病毒的中和抗體，以便真正病毒入侵時(shí)，中和抗體能夠和病毒結(jié)合進(jìn)而阻止感染。但這并不容易。

首先，胞膜蛋白的高突變率，使得中和抗體難以發(fā)揮作用。

作為一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，HIV以RNA病毒為模板合成DNA。這種逆轉(zhuǎn)錄的遺傳信息流動(dòng)方式，非常容易出錯(cuò)。在逆轉(zhuǎn)錄過程中搞錯(cuò)一兩個(gè)堿基，那是常有的事。

不過，出錯(cuò)對(duì)HIV反而是件好事。這使得病毒非常容易變異，不同艾滋病亞型之間的差異高達(dá)35%，即使在一個(gè)特定的亞型中，包膜蛋白的氨基酸序列差異也可能高達(dá)20%。

而胞膜蛋白恰好是中和抗體的主要目標(biāo)。HIV胞膜蛋白這種超高的“易容術(shù)”，使得中和抗體難以認(rèn)出病毒。

其次，HIV膜蛋白表面的糖蛋白使得中和抗體難以發(fā)揮作用。

正如上圖所示，HIV表面的中和抗體表位，被糖蛋白密集的覆蓋著，這使得中和抗體難以觸碰到HIV表面的結(jié)合位點(diǎn)。簡(jiǎn)單來說，HIV自帶盾牌能夠保護(hù)自己不被抗體所識(shí)別。

因此，疫苗可能需要多年才能誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體，且抗體也只能在少數(shù)個(gè)體中產(chǎn)生。

最后，免疫系統(tǒng)被摧毀使得人體難以出現(xiàn)免疫反應(yīng)。

正常情況下，指揮官CD4細(xì)胞會(huì)向感染部位發(fā)出殺傷細(xì)胞信號(hào)來啟動(dòng)免疫反應(yīng)。但這些CD4細(xì)胞又恰好是HIV感染目標(biāo)。這樣一來，隨著被感染的CD4數(shù)量的增多，人體的防御系統(tǒng)逐漸崩塌，出現(xiàn)免疫衰竭。

簡(jiǎn)單來說，艾滋病疫苗開發(fā)最大的困難是病毒表面抗原變異太大，當(dāng)人體免疫系統(tǒng)識(shí)別出入侵病毒并產(chǎn)生中和抗體后，病毒卻不是“原來”的病毒了。

而且，病毒本身隱藏在免疫細(xì)胞中，相當(dāng)于你要讓免疫細(xì)胞攻擊自身，這本身就很難了；加上病毒潛伏期長(zhǎng)，不僅能整合到基因組中長(zhǎng)期隱匿起來，相當(dāng)于不活躍的時(shí)候你都不能發(fā)現(xiàn)它，更要命的是，它還會(huì)攻擊宿主自身免疫細(xì)胞。這就是HIV疫苗研發(fā)屢戰(zhàn)屢敗的根源。

此外，研發(fā)HIV疫苗還有許多來自于外部的挑戰(zhàn)。

比如，缺少合適的動(dòng)物模型，感染猴免疫缺陷病毒的猴子與感染HIV的人類之間存在者差異，像gp120疫苗在猴子身上效果很好，但在人類身上卻并沒有用。

資金不足也是一個(gè)問題。新冠疫苗研發(fā)所需的資金源源不斷，而用于艾滋病疫苗研究的資金以及研發(fā)熱情卻明顯不足。

有數(shù)據(jù)顯示，從2009年到2019年的11年期間，用于HIV疫苗的研發(fā)資金僅有85億美元，每年大概只有8億美元投入其中。而在2020年的短短11個(gè)月內(nèi)，全球用于COVID-19疫苗開發(fā)的資金達(dá)1038億美元，已經(jīng)超過了11年分配給HIV研發(fā)資金的10倍。

而在“ClinicalTrials.gov”網(wǎng)站上以“HIV Vaccine”作為關(guān)鍵詞搜索有關(guān)艾滋病疫苗的臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示全球僅有597項(xiàng)研究，而以“COVID-19 Vaccine”作為關(guān)鍵詞搜索，結(jié)果顯示共計(jì)1009項(xiàng)研究。

總而言之，多種內(nèi)因外因交雜在一起，給艾滋病疫苗的研發(fā)布下了一道道難以跨越的荊棘。

希望開始出現(xiàn)

一次又一次的失敗，幾乎將投資者和研發(fā)人員的熱情消耗殆盡。

不過，隨著人們對(duì)HIV的認(rèn)識(shí)逐漸清晰，以及新冠疫苗中mRN技術(shù)的落地，如今在艾滋病疫苗研發(fā)的黑暗之中，透出了一絲亮光。

面對(duì)HIV變化多端，人們找到了病毒的廣譜中和抗體（bNAb）。

可以說，過去十年中HIV疫苗領(lǐng)域最重要的進(jìn)展就是廣譜中和抗體的鑒定。許多廣譜中和抗體被分離出來，其中一些可以中和高達(dá)99%的已知HIV-1毒株。

并且，這些特異性廣譜中和抗體的安全性和顯著的抗病毒活性也已在臨床前和臨床試驗(yàn)中得到證明。

不過，這類廣譜中和抗體的產(chǎn)生非常困難，只有10%-15%的人感染HIV后可以產(chǎn)生中和抗體，其中僅2%-5%的患者有廣譜中和抗體。

目前，一些研究已經(jīng)開始制造廣譜中和抗體。通過確定哪種細(xì)胞可以產(chǎn)生廣譜中和抗體，然后用分子探針在體內(nèi)尋找它們這些罕見的抗體，使用“逆向工程”重復(fù)接種在刺激它們的疫苗，以產(chǎn)生更多能夠產(chǎn)生廣譜中和抗體的細(xì)胞。

除了廣譜中和抗體的發(fā)現(xiàn)，mRN技術(shù)的不斷成熟，也為HIV疫苗的研發(fā)提供了一種解題思路。

mRNA疫苗的有效性通過新冠疫苗已被證實(shí)。mRNA疫苗操作簡(jiǎn)單、方便的特性決定了，可以通過重復(fù)性的實(shí)驗(yàn)找到最為理想的靶點(diǎn)，這也使得其成為終結(jié)艾滋病的新希望。

目前，Moderna公司已經(jīng)研發(fā)mRNA-1644和mRNA-1644v2-Core兩種艾滋病疫苗。

其中，mRNA-1644選擇eOD-GT8作為抗原。eOD-GT8 60mer是一種自組納米顆粒形式HIV疫苗膜蛋白，這種蛋白可以靶向具有特定屬性的初治B細(xì)胞，最終誘導(dǎo)出許多不同類型的廣譜中和抗體。

這也是目前誘導(dǎo)HIV抗體最好的候選抗原，在此前臨床試驗(yàn)中，用這種抗原產(chǎn)生的重組蛋白疫苗，使得97%受試者的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生了廣譜中和抗體。

不過，僅使用eOD-GT8 60mer 進(jìn)行免疫可能是不夠的。另一種mRNA-1644v2-Core疫苗采用了Core-g28v2 60mer作為抗原，通過兩種疫苗的組合方案，或許能加強(qiáng)對(duì)HIV的免疫反應(yīng)并提高保護(hù)效果。

雖然，HIV疫苗的研發(fā)相較于幾十年前有了不小的進(jìn)展，但目前對(duì)廣譜中和抗體的機(jī)制并未完全搞清楚，針對(duì)mRNA疫苗的臨床試驗(yàn)也處于早期。

因而，距離艾滋病疫苗真正成功仍然需要很長(zhǎng)一段時(shí)間。