文|動脈網(wǎng)
618的落幕，帶來了產(chǎn)品大賣的諾輝健康近50%的市值上漲。但2022年，很少再看到腫瘤早篩的項目獲得融資。
“手里壓著至少10個腫瘤早篩項目的BP，卻并不想出手?！本驮?年多以前，這還是個魅力十足的賽道，由技術(shù)大咖組建的團隊，即便產(chǎn)品尚未完全轉(zhuǎn)化成型，也會被搶到一股難求。資本對技術(shù)的狂熱總是先于市場，熱度的退潮往往也比想象中快。
比如，去年末，熱景生物受讓成功研發(fā)出肝癌早篩產(chǎn)品的翱銳生物的超3成股份，動脈網(wǎng)從消息人士處獲悉，此番退出的老股東意在保本。再如，本月初，艾德生物剝離從事腫瘤早篩業(yè)務的子公司，被外界戲稱“帶不動”。
沒有嚴格意義上的腫瘤早篩產(chǎn)品，始終是這個行業(yè)底層邏輯里繞不開的硬傷。市場上熱銷的腫瘤早篩產(chǎn)品，本質(zhì)上，是腫瘤輔助診斷產(chǎn)品在早篩場景中的應用。這些大多基于NGS、PCR等技術(shù)平臺的產(chǎn)品，2~3年前陸續(xù)獲批，而后新產(chǎn)品斷層。在更深的應用層面上，關(guān)鍵的技術(shù)突破沒有如約出現(xiàn)。
但腫瘤早篩的市場沒有停止成長。從商業(yè)化元年走來，院內(nèi)與院外的市場如何錨定，國內(nèi)腫瘤早篩廠商們早已有了定論。從技術(shù)到產(chǎn)品的蛻變與騰挪，再也不是蒙眼狂奔，他們得以專注于自己的強項。而更重要的是，一些行業(yè)認知之爭的塵埃落定，或許正在成為重新點燃腫瘤早篩市場熱情的火種。
明星單品褪色的背后
人們習慣性地講腫瘤早篩分成單癌種和泛癌種兩類。單癌種早篩產(chǎn)品商業(yè)化滲透不及預期，泛癌種早篩遲遲沒有產(chǎn)品獲批，兩相造成了腫瘤早篩進展緩慢的表象，催化了這個明星賽道投融資降溫。
首先來看單癌種早篩。這個商業(yè)化落地最早、海外市場應用最成熟、積累真實世界人群數(shù)據(jù)最多的品類，如今在大多數(shù)腫瘤早篩廠商的產(chǎn)品管線中，迅速褪色。
“原有腫瘤早篩產(chǎn)品暫時銷售不是太好，新癌種產(chǎn)品的研發(fā)也還處于早期階段?！眹鴥?nèi)一家腫瘤早篩企業(yè)的市場負責人告訴動脈網(wǎng)，他所在的公司過去2年曾大力推進某婦科高發(fā)腫瘤早篩的液體活檢產(chǎn)品，但進展不及預期，“進院的終端比較少，目前大部分醫(yī)院還是用傳統(tǒng)方法做這個瘤種的早篩，我們這種方法大部分被應用在臨床科研中。我們也嘗試在第三方檢驗所或者網(wǎng)上商城做，目前還在嘗試中。”
單癌種早篩的商業(yè)化之路并不好走。院外市場成熟度低，在巨頭構(gòu)筑的品牌先發(fā)優(yōu)勢之下，大多數(shù)扎堆的單癌種早篩產(chǎn)品很難拿捏市場份額。加之國內(nèi)醫(yī)療環(huán)境下，臨床應用無疑是任何嚴肅醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)和推廣的始發(fā)地，臨床也在一定程度上產(chǎn)品品質(zhì)過硬、臨床需要明確。于是，大多數(shù)腫瘤早篩廠商將市場化的第一站放在院內(nèi)。
但如此選擇的結(jié)果，是將單癌種早篩產(chǎn)品變成了一個硬闖入傳統(tǒng)臨床診斷鏈條，但價值并沒有明顯增值的尷尬新品。
一方面，院內(nèi)市場十分難攻。
首先，傳統(tǒng)IVD產(chǎn)品進院銷售的組合動作，單癌種早篩一個也繞不開，難度卻更大。首先，作為前沿技術(shù)的臨床應用探索，很多NGS大Panel篩查產(chǎn)品、ctDNA檢測產(chǎn)品在注冊申報的過程中面臨許多挑戰(zhàn)。這些廠商在推動監(jiān)管創(chuàng)新的同時，往往只能通過LDT或者代理方式實現(xiàn)腫瘤早篩產(chǎn)品在院內(nèi)的商業(yè)化落地。
而這種情形進院的腫瘤早篩產(chǎn)品只能簡單套用其他收費條碼來進入醫(yī)生的處方清單中，單次服務的費用定價較低，對于投入大量資金和精力開發(fā)了高技術(shù)含量的腫瘤早篩廠商，很難長期堅持。
其次，即便獲得了醫(yī)療器械注冊資質(zhì)的腫瘤早篩產(chǎn)品，在話語權(quán)很強的主流大三家醫(yī)院，進院前通常需要經(jīng)過院內(nèi)再測試。在這個環(huán)節(jié)，很多性能無法超越傳統(tǒng)手段的產(chǎn)品，會被直接淘汰。而不同廠商之間的市場爭奪戰(zhàn)，也便從此刻開始一觸即發(fā)。
“新產(chǎn)品進院有許多細節(jié)的工作需要完成。”另一位從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，在醫(yī)院終端，腫瘤早篩企業(yè)的市場團隊只能單個醫(yī)院挨個突破。在這個過程，需要廠商和渠道協(xié)同，做大量溝通，“如果再考慮到新產(chǎn)品定價往往比較高，上量會是艱苦而緩慢的過程?！?/p>
最后，現(xiàn)階段，單癌種早篩產(chǎn)品入院主要經(jīng)由經(jīng)銷商渠道，但并非所有相關(guān)的經(jīng)銷商都對推廣這種臨床創(chuàng)新產(chǎn)品感興趣?！皩?jīng)銷商而言，代理腫瘤早篩產(chǎn)品好的地方在于市場新、競爭壓力小，相對來說空間更大，未來市場比較有潛力?！币晃粡臉I(yè)者表示，“但缺點在于，需要教育醫(yī)生，這涉及市場投入，也會要求廠商提供比較好的的學術(shù)氛圍，去做學術(shù)的支持，配合他們做臨床工作的持續(xù)教育。主要是一些主動尋求業(yè)務邊界拓展的中小規(guī)模經(jīng)銷商，會選擇此時布局腫瘤早篩產(chǎn)品?！?/p>
此前也有媒體報道，商業(yè)化推廣存在很多困境，已經(jīng)成為腫瘤早篩產(chǎn)品終端推廣人員的共識，各家廠商不得不在壓縮產(chǎn)品成本的同時，留出足夠的空間給到經(jīng)銷商。“在渠道選擇上，要甄別，選擇有共同理念和長期利益，并對早篩市場堅定認可的合作方?！边@位從業(yè)者補充道。
另一方面，院內(nèi)市場也非常難守。
首先是現(xiàn)有的市場認知教育程度不足以調(diào)動足夠廣泛市場的支付意愿。實際上，盡管少數(shù)熱門癌種的競爭加劇，當前大部分院內(nèi)腫瘤早篩市場仍是空白?！皢伟┓N早篩行業(yè)的問題，并不是企業(yè)之間的競爭問題，更多在于醫(yī)院對這種產(chǎn)品的認知程度、使用場景和人群、臨床路徑定位、循癥依據(jù)不足、患者受益等，這種認知和信息層面教育還需要加強?！币晃粡臉I(yè)者表示。
由此形成的市場結(jié)構(gòu)，便是腫瘤早篩的臨床應用場景集中于三級及以上醫(yī)院。縱然下沉市場的需求也很大，技術(shù)的可及性也足以覆蓋醫(yī)療條件相對落后的地方，這個市場的商業(yè)價值并不太能釋放。這背后的原因在于，下沉用戶群體的分布相對分散，支付能力也偏弱，“對于下沉市場，腫瘤早篩意識的培養(yǎng)、合適技術(shù)路徑的選擇，都還在探索中?！边@位從業(yè)者坦言。
其次，腫瘤早篩產(chǎn)品并沒有真正進入臨床醫(yī)生的診療路徑中。院內(nèi)的臨床科室以外科醫(yī)生為主導，在他們的知識架構(gòu)中，腫瘤早篩的存在感往往很弱。大多數(shù)情況下，這些?？票尘暗呐R床醫(yī)生，會忽略向年齡達標，并出現(xiàn)了符合臨床指南某些指征的患者，推薦腫瘤早篩產(chǎn)品。從這個意義上講，腫瘤早篩并沒有真正滲透得醫(yī)學界。
“產(chǎn)品沒有進指南、收費比較貴，還有一個很關(guān)鍵的因素是學術(shù)推廣不足、臨床醫(yī)生認識不夠?！币晃粡臉I(yè)者表示。這就意味著，在腫瘤早篩產(chǎn)品商業(yè)化的過程中，需要投入大量人、財、物來開拓市場。國內(nèi)一家腫瘤早篩企業(yè)的創(chuàng)始人告訴動脈網(wǎng)，他家的單癌種早篩產(chǎn)品正快速拓展目標醫(yī)院的院內(nèi)市場，除了強化與代理商的溝通外，自建市場團隊的體量也在不斷擴容，“我們對腫瘤早篩市場團隊的培訓是持續(xù)的，這會產(chǎn)生不小的成本增長?！?/p>
泛癌種早篩扎堆研發(fā)，按下快進鍵
在這次系列訪談中，一個明顯的感受是泛癌種早篩研發(fā)的提速，受訪者們紛紛默契提及了自己布局泛癌種早篩的進展?！白匀ツ?0 月份發(fā)布最新研究數(shù)據(jù)后，我們今年便推出了國內(nèi)首款基于高通量全基因組測序技術(shù)的多癌種產(chǎn)品?！焙腿鸹驊?zhàn)略發(fā)展總監(jiān)張悅表示，此前，和瑞基因曾在肝癌早篩產(chǎn)品化和商業(yè)化中做了大量先行嘗試。
據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，目前布局泛癌種管線的國內(nèi)腫瘤早篩企業(yè)已有近10家，包括吉因加、燃石醫(yī)學、泰萊生物、思勤醫(yī)療、世和基因等自始專注泛癌種管線的企業(yè)外，和瑞基因、鹍遠生物、泛生子等主攻單癌種管線的企業(yè)也陸續(xù)落子泛癌種早篩。
巨頭們的紛紛入局，極大加快了泛癌種早篩技術(shù)的成熟速度，他們不斷放出回顧性研究數(shù)據(jù)，來驗證在研泛癌種早篩模型在篩查和溯源早期腫瘤中的潛力。
過去2年間，燃石醫(yī)學的ELSA-seq技術(shù)、和瑞基因的HIFI技術(shù)、鹍遠生物的PanSeer?、世和基因的MERCURY技術(shù)陸續(xù)公布了在與臨床科研合作中產(chǎn)生的回顧性樣本泛癌早篩數(shù)據(jù)，也都展示了比較理想的靈敏度、特異性表現(xiàn)。
比如，根據(jù)世和基因在6月上旬公布的MERCURY多組學液體活檢早篩技術(shù)研發(fā)數(shù)據(jù)，針對1214例包括肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌患者樣本的篩查結(jié)果顯示，在95.0%的特異性下，檢出所有癌癥的靈敏度高達95.5%，檢出原發(fā)肝癌、腸癌及肺腺癌的靈敏度分別是100%、94.6%和90.4%。
而根據(jù)更早前公布的數(shù)據(jù)，燃石醫(yī)學ELSA-seq的檢測特異性達到98%以上，并且呈現(xiàn)了高達82%準確性的組織溯源能力；和瑞基因HIFI技術(shù)總體檢測的靈敏度達87.6%，特異性達99.1%，總體組織溯源準確性達到82%；鹍遠生物PanSeer?在肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和直腸癌等5種常見惡性腫瘤回顧性樣本中檢測的靈敏度和特異性則分別達到95%、96%。
然而，優(yōu)異的回顧性研究數(shù)據(jù)表現(xiàn)或許只是泛癌種早篩紅海之爭的開始。對于腫瘤早篩產(chǎn)品而言，完成回顧性研究只是跑完了研發(fā)的上半場，后續(xù)的前瞻性研究、商業(yè)化落地和市場推廣環(huán)節(jié)仍是全新挑戰(zhàn)。
現(xiàn)階段，進展較快的泛癌種在研管線之間，差異并不明顯。從公布的泛癌種早篩管線數(shù)據(jù)來看，各家企業(yè)在技術(shù)平臺、生物標志物、主要癌種的選擇上，有比較多的重疊。
技術(shù)平臺方面，基于二代測序的全基因組或者多個位點深度測序被廣泛應用，差別只在于建庫技術(shù)、探針設計策略等層面；生物標志物層面，各家腫瘤早篩模型主要圍繞循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）和血漿游離DNA（cfDNA）展開，差異化則體現(xiàn)在所捕捉的變異。
比如，世和基因的MERCURY早篩模型選取cfDNA片段大小分布、片段大小比值等5中片段特征、鹍遠生物的PanSeer?捕捉cfDNA的甲基化水平、和瑞基因關(guān)注ctDNA的端序列、核小體印跡、片段大小分布和拷貝數(shù)變異等。而在癌種覆蓋方面，大多在研的泛癌種早篩產(chǎn)品都肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等高發(fā)癌種展開，彼此之間差異很小。
與此同時，作為泛癌種早篩商業(yè)化前關(guān)鍵步驟的前瞻性研究，卻鮮有好消息傳出。目前，明確啟動的大隊列泛癌種早篩前瞻性研究只有燃石醫(yī)學的PREDICT和PRESCIENT。這背后的原因在于，泛癌種早篩的大隊列前瞻性研究試驗設計沒有先例可循，并且在試驗進展中需要持續(xù)的運營、研發(fā)和產(chǎn)品投入，這對于手握同質(zhì)化泛癌種早篩技術(shù)的企業(yè)而言，是不小的挑戰(zhàn)，仍難下定決心，卻是眼下破局的關(guān)鍵。
拐點將至？
那么，被按下快進鍵的泛癌種早篩技術(shù)能否力挽狂瀾，成為腫瘤早篩市場的拐點嗎？答案或許是肯定的。
首先，實際上，在市場層面，泛癌種早篩的底層邏輯相比單癌種早篩更明晰，從而一旦步入商業(yè)化階段，能夠在一定程度上避免單癌種產(chǎn)品教育市場、在傳統(tǒng)商業(yè)模式夾縫中艱難求生的窘境。
“如果將腫瘤早篩進一步拆分，可以分為普篩、精篩、輔助診斷等多個環(huán)節(jié)，應用場景各不相同?！狈喊┓N早篩企業(yè)泰萊生物的一位高管向動脈網(wǎng)解釋，“不同場景下，用戶的觀念和需求都各不相同，這要求我們?nèi)ブ饌€擊破?！边^去3年間，泰萊生物利用代謝組學技術(shù)開展泛癌種的早期篩查，已經(jīng)完成了超10萬例用戶的篩查。這些篩查主要通過各地的民生項目完成，以規(guī)?；档统杀镜耐瑫r，他們也利用持續(xù)沉淀的真實世界數(shù)據(jù)去迭代泛癌種早篩產(chǎn)品，“數(shù)據(jù)表現(xiàn)不斷在優(yōu)化?！边@位高管指出。
其次，泛癌種早篩產(chǎn)品在未來的普及，在一定程度上可以為單癌種早篩產(chǎn)品的院內(nèi)推廣，構(gòu)建新的合理基礎(chǔ)?！胺喊┓N早篩現(xiàn)階段作為漏斗最開始的一端，”另一位從業(yè)者表示，到了一定年齡，并具備高危風險因素的特定人群，需要采用泛癌種早篩來進一步明確特定階段階段或者未來短期之內(nèi)，哪些器官可能存在患癌風險，進而聚焦到個別癌癥上做篩查，來實現(xiàn)癌癥防控?！拔艺J為當下迫切需要的是有技術(shù)和產(chǎn)品幫我們?nèi)饪s聚焦高危人群和極早期患癌人群，從而讓單一癌種的產(chǎn)品在濃縮后相對精準的人群中發(fā)揮其最大的價值，這樣的癌癥防控策略和產(chǎn)品組合才會更高效?！睆垚偙硎?。
最后來看可行性與可及性。前文已經(jīng)提到，國內(nèi)主流的腫瘤早篩企業(yè)紛紛布局泛癌種早篩，并且基于回顧性樣本對自研模型進行了初步驗證。這表明，在技術(shù)層面上，泛癌種早篩已經(jīng)具備了可行性?？杉靶苑矫?，超摩爾定律仍在基因測序中發(fā)揮作用，伴隨成本下降和相關(guān)數(shù)據(jù)積累，這項新技術(shù)在泛癌種早篩中的應用，將不在受制于成本高企。
當然，市場有其不確定性、技術(shù)和產(chǎn)品的成熟也有其周期，但我們期待看到泛癌種篩查產(chǎn)品快速進入市場，不只是因為這可能成為腫瘤早篩行業(yè)的拐點，更多的考量，是它的成熟意味著，大多數(shù)人可以借此少受癌癥折磨。