文｜氨基財(cái)經(jīng) 方濤之
《孫子兵法》云：知可以戰(zhàn)與不可以戰(zhàn)者，勝。意思是，懂得什么條件下可以戰(zhàn)，什么條件下不可以戰(zhàn)，是取勝的因素。
這句話放在今天，放在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，尤為適用。
ADC藥物浪潮襲來，前景無限美好。誰能抓住ADC藥物發(fā)展機(jī)遇，大概率能借此躍遷為下一個(gè)BioPharma。
鑒于此，ADC早已成為兵家必爭(zhēng)之地。國內(nèi)以榮昌生物、科倫藥業(yè)為首的藥企，無不摩拳擦掌，探索一條屬于自己的突圍之道，即便是在強(qiáng)手如云的HER2 ADC領(lǐng)域。
如何與“大殺器”DS-8201對(duì)壘，殺出重圍？是每一位HER2 ADC玩家面臨的問題。
開發(fā)合適的適應(yīng)癥、更適用于國內(nèi)的定價(jià)體系，或者具備更好的安全性等……在群雄逐鹿的賽道上，國內(nèi)藥企紛紛展現(xiàn)“硬實(shí)力”試圖給市場(chǎng)以答案。
一場(chǎng)速度與激情的大戰(zhàn)正拉開序幕，HER2 ADC之戰(zhàn)，究竟鹿死誰手？
大適應(yīng)癥：正面迎擊與錯(cuò)位爭(zhēng)先
DS-8201在乳腺癌領(lǐng)域強(qiáng)悍的效果幾乎業(yè)內(nèi)周知，已無需多加贅述。但國內(nèi)企業(yè)依舊力爭(zhēng)占有一席之地。
不僅可以在大場(chǎng)景證明自己的價(jià)值，更可以在臨床未滿足市場(chǎng)給患者帶去新希望。畢竟，不同瘤種及不同線數(shù)患者之間存在較大的“異質(zhì)性”。
就拿乳腺癌來說，患者分類其實(shí)非常復(fù)雜，若根據(jù)時(shí)間和空間、表型和基因、腫瘤微環(huán)境差異等多個(gè)維度細(xì)分，類型會(huì)極其多樣。
按照精準(zhǔn)醫(yī)療的治療思路，盡可能選擇更細(xì)分的子集，為患者提供個(gè)性化的診療，是最好不過的。
實(shí)際上，不同藥企的研發(fā)策略也并不完全相同。
目前看，DS-8201針對(duì)乳腺癌囤集重兵，從末線到一線療法逐步升維，但實(shí)際上，仍有相當(dāng)一部分類型的乳腺癌患者，未被DS-8201覆蓋。
比如，肝轉(zhuǎn)移是乳腺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之一，約占所有轉(zhuǎn)移患者30%，這個(gè)細(xì)分適應(yīng)癥也存在巨大的臨床需求。
榮昌生物便看到了這一空白領(lǐng)域及早布局，其自主研發(fā)的維迪西妥單抗（商品名愛地希，研究代號(hào)RC48）針對(duì)該適應(yīng)癥的研究已進(jìn)入III期臨床階段，是國內(nèi)該適應(yīng)癥布局最為領(lǐng)先的ADC新藥，已于去年獲得了中國藥監(jiān)局授予的突破性療法認(rèn)定。
值得一提的是，榮昌生物RC48沒有以傳統(tǒng)HER2陽性（現(xiàn)在定義為HER2高表達(dá)）乳腺癌作為臨床研究的重點(diǎn)，而是較早在HER2低表達(dá)乳腺癌布局，實(shí)現(xiàn)差異化。適用于HER2低表達(dá)乳腺癌已在中國進(jìn)入III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)，而早期的研究結(jié)果顯示其在HER2低表達(dá)乳腺癌的ORR與DS8201相類似。
鑒于乳腺癌總體市場(chǎng)巨大，RC48依然具備相當(dāng)可觀的機(jī)會(huì)，尤其是在HER2低表達(dá)乳腺癌這一個(gè)比HER2高表達(dá)更大的市場(chǎng)，目前全球只有DS8201和RC48這兩個(gè)ADC藥物處于III期臨床試驗(yàn)，兩者都值得期待。
乳腺癌之外：顛覆者正在崛起
除了大家熟知的乳腺癌，實(shí)際上HER2 ADC在其它腫瘤領(lǐng)域，也大有可為。
存在HER2擴(kuò)增或產(chǎn)物異常表達(dá)的腫瘤類型，除了乳腺癌，還包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等，這些癌癥患者也均有可能在HER2靶向性療法中受益。
雖然DS8201整體布局較多，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、尿路上皮癌等，但并非在所有適應(yīng)癥其都遙遙領(lǐng)先。基于此，HER2 ADC玩家在乳腺癌之外，找到屬于自己的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)地，也不失為取勝之道。
榮昌生物在尿路上皮癌的布局，便是一個(gè)不錯(cuò)的啟示。
尿路上皮癌發(fā)生轉(zhuǎn)移或不能手術(shù)切除時(shí)，首選的治療方法是含鉑類藥物的化療方案，稱為一線治療。當(dāng)患者一線標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后，長(zhǎng)期處于無藥可治的境地，從而嚴(yán)重影響患者生存期。
因此，在尿路上皮癌治療領(lǐng)域，存在嚴(yán)重未被滿足的臨床需求。
榮昌生物RC48率先布局尿路上皮癌適應(yīng)癥。目前，針對(duì)HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC），RC48單藥療法已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市。目前，該藥已顯示出具有顛覆尿路上皮癌臨床治療格局的潛力。
在已經(jīng)完成的一項(xiàng)RC48用于治療HER2過表達(dá)轉(zhuǎn)移性或不可切除UC的II期RC48-C005 研究中，RC48顯示出持續(xù)強(qiáng)效的抗腫瘤作用，整體ORR為51.2%，PFS為6.9個(gè)月，中位OS為13.9個(gè)月，是目前所有對(duì)尿路上皮癌治療數(shù)據(jù)最好的ADC藥物。
RC48更加驚人的療效來自與PD-1抗體聯(lián)合治療，根據(jù)最近ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，RC48與君實(shí)PD-1抗體聯(lián)合治療在尿路上皮癌的ORR達(dá)到83.3%，在HER2高表達(dá)人群ORR達(dá)到100%。
相比之下，DS-8201在尿路上皮癌的療效表現(xiàn)平平，根據(jù)今年ASCO GU上發(fā)表的結(jié)果，DS-8201聯(lián)合PD-1抗體O藥在尿路上皮癌的ORR只有37.6%，與RC48差距甚遠(yuǎn)。
基于優(yōu)異的臨床表現(xiàn)，RC48用于治療HER2過表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥先后獲得美國 FDA和中國NMPA授予的突破性療法認(rèn)定。
也正是得益于此，美國西雅圖基因公司引進(jìn)RC48海外權(quán)益，總價(jià)款26億美元，其中包括2億美元首付款，以及百分之十幾的銷售提成。不管是總價(jià)還是首付款，都非常可觀。
目前中美兩國的臨床指南，均將化療作為尿路上皮癌的一線治療。鑒于RC48在尿路上皮癌治療中的一系列優(yōu)異結(jié)果，加上RC48聯(lián)合PD-1單抗明顯的協(xié)同優(yōu)勢(shì)，有很大的希望改變?nèi)蚰蚵飞掀ぐ┑闹委煾窬?，成為尿路上皮癌治療的一線標(biāo)準(zhǔn)。
如同乳腺癌之于DS8201，如果RC48可以保持當(dāng)前的趨勢(shì)，將在整個(gè)尿路上皮癌賽道中占據(jù)絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，考慮到尿路上皮癌在歐美具有巨大市場(chǎng)，RC48有望以此為突破口，實(shí)現(xiàn)國際化。
提高安全性，覆蓋更多適應(yīng)癥
對(duì)于所有創(chuàng)新藥來說，療效是基石，但其它競(jìng)爭(zhēng)要素也不可或缺，例如不可或缺的安全性。
要知道，DS-8201的乳腺癌臨床數(shù)據(jù)雖一再技驚四座，但它也有著自己的“阿喀琉斯之踵”——間質(zhì)性肺炎。
在對(duì)八項(xiàng)DS-8201試驗(yàn)的匯總分析中，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率達(dá)到9.9%，其中有0.2%患者發(fā)生了5級(jí)事件，也就是死亡。
盡管在大多數(shù)情況下，間質(zhì)性肺炎是可以治療的，但由于間質(zhì)性肺炎的癥狀是非特異性的，所以它的發(fā)生很容易被忽視，進(jìn)而導(dǎo)致治療延誤。
這就對(duì)醫(yī)護(hù)人員提出了很高的要求，需要醫(yī)護(hù)人員擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，及時(shí)判斷出間質(zhì)性肺炎的發(fā)生并做出干預(yù)。
在一些醫(yī)療條件不夠發(fā)達(dá)的地區(qū)，這仍然是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。
此外，在間質(zhì)性肺炎的威脅下，DS-8201與PD-1的聯(lián)用可能會(huì)出現(xiàn)更大的安全性問題，造成間質(zhì)性肺炎比例增加，聯(lián)合治療受挫。
關(guān)于這一點(diǎn)，已經(jīng)在DS-8201與O藥聯(lián)用治療尿路上皮癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中有所體現(xiàn)。臨床結(jié)果顯示，二者聯(lián)用3級(jí)以上不良事件發(fā)生率達(dá)到了73.5%，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率更高，達(dá)到了23.5%。
更重要的是，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生可能會(huì)限制DS-8201沖擊乳腺癌一線療法的潛力。
在不少業(yè)內(nèi)人士看來，由于間質(zhì)性肺炎這一嚴(yán)重不良反應(yīng)的存在，DS-8201想要沖擊一線療法為時(shí)尚早，需要在藥物的毒性管理上做得更好。
不過，DS-8201的“漏洞”，自然有可能成為國內(nèi)ADC玩家的機(jī)會(huì)。誰能用更好的產(chǎn)品、更安全的數(shù)據(jù)，來換取更深的護(hù)城河，無疑值得關(guān)注。
定價(jià)差異化，鎖定不同支付能力群體
對(duì)于創(chuàng)新藥來說，順利完成臨床試驗(yàn)、獲批上市只是成功第一步，后續(xù)還要看商業(yè)化的比拼。在國內(nèi)，商業(yè)化的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)在于定價(jià)策略。
不難預(yù)測(cè)，未來DS-8201進(jìn)入國內(nèi)后，定價(jià)不會(huì)太低。畢竟，進(jìn)口創(chuàng)新藥并不會(huì)走親民路線，這是由其全球定價(jià)體系決定的。
目前，DS-8201已經(jīng)在美國獲批上市，其在美國的售價(jià)為2478.94美元/100mg，按照5.4 mg/kg每次，體重60kg的患者一次用藥所需花費(fèi)約8028美元，折合人民幣約53940元。
即便DS-8201在國內(nèi)定價(jià)會(huì)比美國便宜，但大概率也不會(huì)過于便宜。這一點(diǎn)，可以參考K藥、O藥在國內(nèi)的定價(jià)。O藥甚至為了維護(hù)其全球定價(jià)體系，放棄繼續(xù)降價(jià)進(jìn)醫(yī)保的機(jī)會(huì)。
參考PD-1國內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)格局，HER2 ADC最可能出現(xiàn)的局面，是DS8201主要針對(duì)小部分支付能力較高的患者，而國產(chǎn)ADC則通過相對(duì)較低的定價(jià)進(jìn)入醫(yī)保，覆蓋大部分的患者群體。
這一點(diǎn)，在當(dāng)前也已經(jīng)有所體現(xiàn)。RC48在獲批上市時(shí)售價(jià)為13500/60mg，但為了進(jìn)醫(yī)保價(jià)格降至3800元/支。根據(jù)RC48的用量計(jì)算，降價(jià)后每年的費(fèi)用為13.7萬元。如果可以進(jìn)行醫(yī)保報(bào)銷，按照70%的比例報(bào)銷的話，每年的自付費(fèi)是4.1萬元，大大降低了患者負(fù)擔(dān)。
與進(jìn)口藥動(dòng)輒幾十萬的治療年費(fèi)相比，優(yōu)惠的價(jià)格無疑成為國產(chǎn)ADC藥物在商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)中制勝的關(guān)鍵因素。
如何定價(jià)，充分考驗(yàn)藥企的智慧。
鑒于目前國內(nèi)激烈的HER2 ADC競(jìng)爭(zhēng)局面，國產(chǎn)ADC價(jià)格走勢(shì)也充滿變數(shù)。未來，隨著更多ADC上市，一場(chǎng)價(jià)格戰(zhàn)或許也不可避免。
近期，羅氏的TDM-1為了應(yīng)對(duì)后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)，便在今年二次降價(jià)，累計(jì)降幅已達(dá)56.7%。如果價(jià)格戰(zhàn)激烈，HER2 ADC的商業(yè)化前景，也將隨之改變。
但這是后話了，距離下一個(gè)國產(chǎn)ADC問世還有一段窗口期。
立足當(dāng)下，如果能合理定價(jià)、合理拓展適應(yīng)癥，國產(chǎn)HER2 ADC依然會(huì)有不錯(cuò)的市場(chǎng)空間。
總結(jié)
風(fēng)雨如晦，雞鳴不已。臨床用藥需求永無滿足之日，國內(nèi)ADC玩家機(jī)遇也會(huì)始終存在。
不管HER2 ADC領(lǐng)域戰(zhàn)局如何，對(duì)于掌握ADC技術(shù)平臺(tái)的藥企來說，一切都才剛剛開始。
因?yàn)樗幤笠坏┱莆誂DC制備過程中的核心技術(shù)，就可以搭建ADC技術(shù)平臺(tái)，也便掌握了對(duì)于ADC藥物制備的無限可能，進(jìn)而拓寬管線。
吉利德當(dāng)年豪擲210億美元，買下ADC藥企Immunomedics，其中的考量之一便是希望搭建屬于自己的ADC平臺(tái)。
回到國內(nèi)來看，目前掌握核心ADC技術(shù)的企業(yè)，都在針對(duì)不同靶點(diǎn)開發(fā)相應(yīng)的ADC產(chǎn)品。
大戰(zhàn)一觸即發(fā)，要想笑傲江湖，必須有兩把刷子，作為國內(nèi)ADC領(lǐng)域的頭部企業(yè)，榮昌生物在ADC藥物商業(yè)化后的表現(xiàn)尤其令人矚目。
一款成功的創(chuàng)新藥，療效必然是第一競(jìng)爭(zhēng)力，但不是全部，藥企需要從“安全性、耐受性、療效、價(jià)格、可及性”五個(gè)維度出發(fā)，做一個(gè)相對(duì)的平衡。
這也正是國內(nèi)ADC玩家，在面對(duì)第一三共等強(qiáng)手，需要不斷去思考的解題思路。一如文章開篇所說，“知可以戰(zhàn)與不可以戰(zhàn)者，勝”。