文|MedTrend醫(yī)趨勢
ADC藥物，最近異常火爆。之所以說異常，原因有二：
一是在今年ASCO上ADC藥物Enhertu（DS 8201）在攻克乳腺癌方面大放異彩，由第一三共/阿斯利康聯(lián)合開發(fā)，幾乎成為今年稍顯平淡的研發(fā)成果之中最矚目的明星。
二是ADC早已不是行業(yè)新面孔，早在2000年，輝瑞第一款藥物就已經(jīng)上市，如今“舊酒裝新瓶”，說明了技術(shù)平臺演進的無限潛力。
作為多特異性藥物賽道技術(shù)比較成熟，且市場非常廣闊的細分領域，在短短兩年內(nèi)，ADC已成為中國繼PD-(L)1后最火熱的賽道。
截止目前，全球共獲批14款ADC產(chǎn)品，其中：
輝瑞、羅氏、阿斯利康各2款，
吉利德、GSK、武田、安斯泰來、榮昌生物各1款。
全球獲批ADC產(chǎn)品
單抗時代，成就了“藥王”修美樂和K藥，那么在多特異性藥物時代，為什么說ADC潛力無窮？
01 2022，ADC“頂流”齊聚中國
中國，趕上了ADC藥物的全球潮流。
2020年1月，羅氏Kadcyla成為中國批準上市的首個ADC藥物，這款目前全球銷售額最高的ADC產(chǎn)品點燃了中國ADC賽道熱情。
截至2022年2月，國內(nèi)處于臨床前和臨床試驗中的ADC管線總計153條，占全球ADC管線總數(shù)的36.86%。
然而，目前中國藥企的ADC藥物研發(fā)技術(shù)仍處于起步階段，從簡單模仿到稍加改良，尤其是臨床后期管線大多以外企引進及聯(lián)合開發(fā)為主。
擁有ADC專利技術(shù)平臺的僅有：榮昌生物、科倫博泰、禮新醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、多禧生物等。
截止目前，中國有四款ADC藥物獲批，分別來自武田、羅氏、輝瑞、榮昌生物，其中僅榮昌生物愛地希一款進了醫(yī)保。
從技術(shù)來看，愛地希是第三代技術(shù)，在治療效果方面有優(yōu)勢；
從費用來看，愛地希費用不到外資ADC藥品的1/5，在價格方面有優(yōu)勢。
中國獲批ADC產(chǎn)品比較，費用來自公開資料
此外，“神藥”Enhertu在中國的上市申請已受理，預計今年內(nèi)獲批，其療效給競品帶來了很大壓力，目前羅氏Kadcyla已通過大幅降價來應對市場競爭。
可見，全球頂級ADC藥物在中國上市越來越接近同步，中國患者也將在這些“頂流”的良性競爭力更多獲益。
02 多特異性藥物時代，藥王會誕生在ADC領域嗎？
PROTACs技術(shù)創(chuàng)始人之一Raymond J. Deshaies教授近來在Nature雜志發(fā)文，將現(xiàn)代制藥工業(yè)的四次變革性浪潮定義為：
第一波：藥物分子明確，靶點未知，
第二波：藥物分子與靶點均明確（靶向藥），
第三波：生物藥(重組蛋白、單抗)，
第四波：多特異性藥物。
現(xiàn)代制藥工業(yè)的四次變革性浪潮
直觀的理解是：1899年，阿司匹林上市開啟了現(xiàn)代藥物史，之后經(jīng)歷了70年代理性藥物設計方法學（靶向藥）、80年代基于重組蛋白的治療藥物（生物藥），如今第四波浪潮到來，直指“多特異性藥物”。
從單一靶點到多靶點，技術(shù)平臺成為“多特異性時代”比拼關鍵
當單抗療法對于疾病治療越來越有“見頂”趨勢，多特異性藥物已不再是簡單的靶點比拼。
當越來越多靶點進入紅海，憑借某個靶點實現(xiàn)疾病治療的再突破就越發(fā)困難；且單抗免疫療法的一個重大缺陷是只對一小部分患者有效，比如PD-1/PD-L1單抗只對不到20%的患者有療效。
而多特異性藥物，通常在經(jīng)典藥物的設計基礎上增加了另外一重功效，形成多個drug-target界面，從而在橫向突破了單靶點局限。
多特異性藥物與經(jīng)典的藥物區(qū)別
簡單理解，可以把多特異性藥物當作是一套“組合拳”，抗體偶聯(lián)藥物ADC（Antibody-Drug Conjugates）是其中最成熟的技術(shù)路徑（臨床試驗已歷經(jīng)50年），被稱為帶上“導航器”的化療藥物，通常由：抗體、效應分子（小分子細胞毒藥物）、連接子Linker 組成，三者的組合及平衡決定了一款ADC藥物的治療天花板。
因此，ADC藥物研發(fā)更依賴于技術(shù)平臺以及精準藥物遞送系統(tǒng)等，而小分子、單抗時代“靶點為尊”的理念或?qū)⒉辉龠m用。
自2000年，首款ADC藥物Mylotarg上市以來，ADC技術(shù)已迭代到第三代，目前已經(jīng)可以實現(xiàn)定點偶聯(lián)——毒性更低、活性更高。
因此，不斷迭代的技術(shù)平臺成為多特異性時代企業(yè)的首要壁壘。
ADC藥物高光頻頻，第一三共掌握最新技術(shù)平臺
在創(chuàng)新藥領域，跑得最快不一定是第一。技術(shù)平臺迭代成就了ADC藥物的治療效果和市場競爭力。
第一款上市的ADC產(chǎn)品來自輝瑞，然而至今其兩款獲批產(chǎn)品Mylotarg、Besponsa都屬于第一代ADC技術(shù)，也決定了將逐漸被市場所淘汰。
目前，以Mersana\羅氏的Kadcyla、Seagen\武田的Adcetris這些第二代ADC技術(shù)產(chǎn)品為主流，占全球ADC市場70%以上。
然而，以第一三共、Seagen為代表的第三代ADC技術(shù)平臺已初露鋒芒。今年剛剛結(jié)束的ASCO上，最大亮點之一就是第一三共\AZ的Enhertu（DS 8201）首次公布在HER2低表達乳腺癌患者人群顯示出良好改善效果的完整數(shù)據(jù)，令眾人驚喜。
24年前，第一個靶向HER2治療藥物曲妥珠單抗，將晚期乳腺癌患者中位無進展生存期延長51%，然而卻對約占乳腺癌患者50%左右的HER2低表達人群無效；
DS 8201是一款以HER2為靶點的ADC新藥，數(shù)據(jù)顯示可將HER2低表達轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無進展生存期延長半年，總生存期延長10個月。
此外，上周華爾街傳聞，默沙東或?qū)⒁?00億美元收購全球ADC巨頭Seagen，更是將ADC推到了風口浪尖。如若成功，這不僅是2022年，也將創(chuàng)下近三年醫(yī)藥領域的并購最高金額。
兩項行業(yè)重大事件，引發(fā)了市場對ADC藥物的又一次熱潮。
為什么說ADC有“藥王”潛力？
從修美樂蟬聯(lián)十年“藥王”寶座我們發(fā)現(xiàn)，成為一款藥王必須滿足：市場廣闊、技術(shù)領先、“無限”拓展適應癥三個特點。
而按以上標準看ADC市場，
市場廣闊：2021年全球腫瘤藥物市場規(guī)模約1779億美元，預計2030年將達3913億美元（占總藥物市場18.8%）；
技術(shù)領先：目前的第三代ADC技術(shù)基本解決了毒性和穩(wěn)定性問題，且對低表達靶點展現(xiàn)出更高的活性藥代動力學性質(zhì)改善；
“無限”拓展：靶點同質(zhì)化對于ADC來說沒有單抗那么可怕，因為即使是相同靶點，通過技術(shù)平臺的不同毒素+連接子組合可以拓展出不同新藥和適應癥。
三個標準全部滿足，ADC已經(jīng)初步具備了“藥王”潛力。
此外，ADC作為多特異性藥物的神奇之處，在于哪怕是同一靶點，經(jīng)過不同技術(shù)平臺設計將誕生不同的藥物，因此并不擔心靶點的同質(zhì)性。
以目前最熱的HER2靶點為例：
截至2022年6月，HER2是ADC領域布局最多的靶點，全球已有60款左右相關藥物在研或上市。目前已上市的三款HER2靶向產(chǎn)品有：Kadcyla、Enhertu、愛地希。
全球ADC藥物布局靶點分布
如果擁有領先的技術(shù)平臺，成為該靶點領域的同類最佳也并非難事。
2013年上市的羅氏Kadcyla是HER2-ADC領域的同類首創(chuàng)FIC，但2019年上市的Enhertu（第一三共\阿斯利康）通過改進連接子和毒素，成為HER2-ADC領域的同類最佳BIC，
Enhertu可被用于乳腺癌的多種亞型包括HER2+、HR+/HER2?、三陰性乳腺癌；而Kadcyla只能用于HER2+型乳腺癌。
據(jù)Nature預測，到2026年Enhertu銷售額將以62億美元登頂全球ADC市場（占比40%份額），將成為“藥王”的有力競爭者。
再看國內(nèi)，榮昌生物的愛地希于2021年上市，目前沒有參與乳腺癌領域競爭，另辟蹊徑獨占尿路上皮癌。
但是，以ADC技術(shù)平臺來看，榮昌生物雖然申請了專利，但仔細觀察，發(fā)現(xiàn)無論從連接子（連接方式）還是毒素（釋放方式）幾乎是Seagen平臺的專利規(guī)避版，這說明ADC先發(fā)者Seagen已經(jīng)建立了難以逾越的“城墻”。
獲批HER2-ADC產(chǎn)品比較，第一三共 vs Seagen, ADC技術(shù)專利之爭
從已獲批的14款ADC藥物來看，超過30%與Seagen合作開發(fā)。
2020年10月，Seagen對第一三共就“039號專利”提起了侵權(quán)訴訟。2022年4月法庭宣判第一三共賠償Seagen 4182萬美金，且每年向Seagen支付專利使用費，直到2024年該專利過期。第一三共不滿結(jié)果而上訴，預計將在2022年中期作出最后裁決。
關于“039號專利”：
2008年第一三共授權(quán)引進了Seagen ADC技術(shù)平臺，卻在幾年后宣布結(jié)束合作；此后這款重新定義乳腺癌治療的藥物Enhertu誕生，而Seagen認為其技術(shù)來自于此前的授權(quán)。
Seagen股價在收購傳聞后一路飛漲
第一三共擁有目前全球“最牛”的ADC技術(shù)，而這一技術(shù)是否歸屬于Seagen？
分析師預計，仲裁結(jié)果將對Seagen估值產(chǎn)生超過50億美元影響。而這或也預示著Seagen不會在近期同意默沙東的并購。此外，分析師猜測Seagen的潛在收購者還包括阿斯利康。
03 默沙東與“藥王”的緣分
2022年Q1，K藥銷售額48.09億美元，首次超過了修美樂的47.09億美元。新一代“藥王”之勢似乎銳不可當。
默沙東上一次斥巨資收購還是在2009年，以411億美元收購先靈葆雅，然后戲劇性獲得了“K藥”。
“K藥”最早來自于歐加隆團隊，彼時歐加隆希望找到激動劑，其規(guī)劃的治療領域包括自身免疫疾?。P節(jié)炎和其它疾?。皇悄[瘤。
這個PD-1項目最終沒有給出任何好的激動劑，卻給出了非常棒的拮抗劑，因此作為失敗品被擱置。
隨后經(jīng)過兩次收購，歐加隆來到默沙東旗下，這個PD-1項目在默沙東得到幾乎最低評級一度被剝離；然而“O藥”臨床數(shù)據(jù)的橫空出世，使默沙東看到了價值，一款“藥王”由此誕生。
K藥具備“藥王”潛質(zhì)顯而易見，截止目前已在全球獲批包括肺癌、胃癌、肝癌等超過30個適應癥，囊括多個癌種的一線、二線及多線治療。
2028年K藥將面臨專利懸崖，默沙東自然已為此準備許久。近年來其投入包括18.5億美元收購Pandion Therapeutics加碼自身免疫管線，110億美元收購Acceleron加碼心血管、罕見病管線等；然而這些或許都比不上在ADC領域的投入。
2020年11月，默沙東和VelosBio達成協(xié)議，以27.5億美元的現(xiàn)金收購后者所有已發(fā)行股票，從而囊獲潛在FIC靶向ROR1-ADC藥物VLS-101。
2022年5月，科倫藥業(yè)旗下抗腫瘤藥物TROP2-ADC以13億美元的價格授權(quán)給默沙東。
若再加上“收購Seagen”的400億美元，近兩年默沙東已在ADC領域投資近500億美元。
在ADC領域，全球TOP藥企幾乎沒有自己的專利技術(shù)平臺，License in和收購成為他們主要管線布局來源，比如：
羅氏：Kadcyla來自Mersana技術(shù)授權(quán)、Polivy來自Seagen技術(shù)授權(quán)；
吉利德：Trodelvy來自收購Immunomedics等；
阿斯利康：來自收購Spirogen以及第一三共授權(quán)等；
從TOP 10 ADC企業(yè)來看，Seagen無論是產(chǎn)品管線或是技術(shù)平臺都處于領先地位。
TOP10 ADC企業(yè)管線
默沙東是否會再次收獲一款“藥王”？這仍然需要時間給出答案。