文|財健道 吳妮
編輯|尹莉娜
制圖 | 吳妮
或順理成章，或因生存倒逼，中國藥企集體出海的新時代已經(jīng)到來。原料藥、仿制藥以及創(chuàng)新藥三條賽道上都擠滿了前赴后繼的藥企。
它們邁的步子也越來越大，從藥品專利license-out，到開展國際多中心臨床試驗，再到扎根國際市場自建全球化營銷網(wǎng)絡(luò)。
頭頂?shù)男切枪倘涣钊诵鸟Y神往，但路要一步一步走。相比原料藥大規(guī)模占據(jù)國際市場的盛況，中國的仿制藥尚未在國際形成影響力，創(chuàng)新藥出海的成功案例更是寥寥。
在決定出海之前，有幾個問題需要想清楚。
在現(xiàn)在是創(chuàng)新藥出海的最好時機(jī)嗎？仿制藥國際化是否對中國藥企還有吸引力？自主出海還是借助外力？……
出海是一場押注與豪賭，關(guān)乎企業(yè)的發(fā)展存亡?！敦斀〉馈费埣执髮W(xué)教授、同寫意新藥英才俱樂部理事長朱迅對這一系列行業(yè)問題作答。朱迅歷任新藥領(lǐng)域監(jiān)管層專家、藥企高管、一級市場投資人等。
01、藥企出海三部曲：中國消費—中國制造—中國創(chuàng)造
財健道：無論是奮力轉(zhuǎn)型的傳統(tǒng)制藥企業(yè)，還是創(chuàng)新型的biotech公司，都在加速國際化布局。從目前來看，中國藥企國際化的現(xiàn)狀如何？
朱迅：在過往的30年，幾乎在所有領(lǐng)域都能看到“中國制造”的身影。有統(tǒng)計數(shù)據(jù)指出中國已在13個行業(yè)居于全球第一，包括液晶面板、電池、手機(jī)等。 但藥品領(lǐng)域的“中國制造”明顯掉隊。
你看2021年中國藥企國際市場收入TOP20這張圖，其中9家制藥公司大多數(shù)都是原料藥企業(yè)，比如海普瑞（002399.SZ）、普洛（000739.SZ）、華海（600521.SH）等等。
成品藥企業(yè)非常少，榜上有名的僅有三家復(fù)星醫(yī)藥（600196.SH）、百濟(jì)神州（688235.SH）和君實生物（688180.SH），跨過門檻百億的只有復(fù)星醫(yī)藥。百濟(jì)神州主要海外收入來自于license-out，君實生物的主要海外收入來自新冠抗體的特殊收益；復(fù)星醫(yī)藥的海外收入來源于海外收購帶來的現(xiàn)金流及新冠疫苗的海外銷售，其海外收入約占總營收的35%，并不高。據(jù)BCG（波士頓咨詢）分析,國際領(lǐng)先藥企海外收入平均占比都超過60%?？梢?，中國在藥物制劑領(lǐng)域的國際市場影響力幾乎為零。
榜單之外的恒瑞（600276.SH），2021年海外收入僅為6.16億元，收入占比僅僅2%，且收入來自仿制藥而不是創(chuàng)新藥，離成為big pharma更是遙遠(yuǎn)。
財健道：從近幾年的出海情況來看，以 license-out 形式出海的創(chuàng)新藥數(shù)量增長較多，但自主出海的創(chuàng)新藥接連不利，突圍者寥寥；另一邊，仿制藥出海進(jìn)展加快，BCG在《揚帆遠(yuǎn)航 中國藥企出海總體趨勢與挑戰(zhàn)》系列文章中提到，中國仿制藥歷年取得ANDA數(shù)量持續(xù)走高，部分企業(yè)海外仿制藥銷售額高于國內(nèi)銷售額。仿制藥出海是否是更優(yōu)先的選擇？
朱迅：我一直說，未來10年，藥品領(lǐng)域?qū)⑸涎葜袊M—中國制造—中國創(chuàng)造三部曲?？匆豢幢椴既騇ade in China或Manufactured in China的各種產(chǎn)品，哪一種產(chǎn)品不是先經(jīng)過中國消費的錘煉才逐步進(jìn)入中國制造的臺階，按照這個邏輯，在仿制藥經(jīng)歷一致性評價全國集采后，在大批biosimilar（生物類似藥）被中國患者使用后，藥品“中國制造”的出海一定會快速到來。
“中國制造”的主角有三類，化學(xué)仿制藥（原料藥、制劑），biosimilar以及fast follow和me too類藥。
首先要通過國內(nèi)14億人口的消費錘煉中國藥企的能力，促使這三類藥品的質(zhì)量達(dá)到國際水平，生產(chǎn)成本降到最低。
當(dāng)藥品“中國制造”的競爭力和聲譽構(gòu)建起來后，中國藥企攻入國際市場的機(jī)會就來了。這是中國制藥行業(yè)能夠在未來一段時間得到快速發(fā)展的路徑。
只有實現(xiàn)了大面積、全方位藥品的中國制造，才可能逐漸走向中國創(chuàng)造，將大規(guī)模創(chuàng)新藥推向世界。中國創(chuàng)造的含義是，將中國原研、生產(chǎn)的創(chuàng)新藥銷售至全球，并在海外占有足夠的市場份額。
完成這一鏈條是有很大難度的，目前來看，中國創(chuàng)造還不足以成為主流，僅有百濟(jì)神州、傳奇生物等個例成功闖關(guān)。2021年百濟(jì)神州的BTK抑制劑百悅澤 (澤布替尼)全球合計銷售 2.18 億美元，僅占BTK抑制劑全球規(guī)模的2%，市場份額較低，真正的考驗還在后面。
財健道：“中國消費”需要到達(dá)什么程度才能過渡到“中國制造”？
朱迅：我認(rèn)為，不用等到藥品的中國消費完成，由于中國已經(jīng)加入了ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會），藥品審評標(biāo)準(zhǔn)已基本與國際接軌，只要中國消費在進(jìn)行中，就是在錘煉藥品的中國制造能力及質(zhì)量水平。
如何開啟中國消費？仿制藥通過一致性評價后進(jìn)入集采、biosimilar批量獲批并低價用于數(shù)目龐大的國內(nèi)患者、me too類藥在國內(nèi)提前成為“類仿制藥”的非獨家品種進(jìn)行競爭等，不同種類藥品有各自的方式。
02、藥品“中國制造”出海，喜憂參半
財健道：現(xiàn)在國內(nèi)一大批制藥企業(yè)開始考慮放棄仿制藥，因為本土仿制藥市場喪失了對企業(yè)的吸引力，海外仿制藥市場的吸引力體現(xiàn)在哪些方面？
朱迅：全球仿制藥市場增長穩(wěn)定，而且海外受到醫(yī)保支付壓力的影響，對低價仿制藥有較大需求。
以美國為例。2017年，美國FDA前任局長Scott Gottlieb博士一上任，迫不及待地強(qiáng)調(diào)了高藥價的問題，表示將促進(jìn)低價的復(fù)雜仿制藥和生物類似藥替代品上市，努力降低藥價，目標(biāo)是每個藥都有至少3家仿制藥生產(chǎn)商。
在政策方面，F(xiàn)DA允許首仿藥有180天的獨家經(jīng)營權(quán)。這180天的獨占期實際足夠讓這個處方覆蓋美國80%以上的市場，對企業(yè)吸引力是很大的。
財健道：“中國制造”的主角為什么是化學(xué)仿制藥(原料藥、制劑)、biosimilar以及fast follow和me too類藥，中國在這三類藥的研發(fā)、生產(chǎn)方面有哪些優(yōu)勢？
朱迅：原料藥相當(dāng)于化學(xué)仿制藥的“芯片”，在全球供應(yīng)鏈中至關(guān)重要。中國原料藥企業(yè)承擔(dān)全球超1/3原料供給，這是中國醫(yī)藥行業(yè)參與國際競爭的長期優(yōu)勢。我個人認(rèn)為伴隨著中國消費的實現(xiàn)，原料藥下一步將升級換代，通過綠色合成、生物合成進(jìn)一步降低成本，進(jìn)而拉動制劑的出海。
和化學(xué)仿制藥相比，biosimilar在海外的降價空間有限，因為生產(chǎn)所用的每克蛋白都是剛性成本，生產(chǎn)制造工藝更為復(fù)雜。但事實證明，中國已經(jīng)提前把biosimilar變成了bio generic。一方面是生物藥沒有像化學(xué)藥一樣的專門的API供應(yīng)商，另一方面biosimilar的生產(chǎn)硬件設(shè)備及工藝類同，培養(yǎng)基及純化介質(zhì)等主要耗材，特別適合大規(guī)模生產(chǎn)，這正是中國制造的優(yōu)勢。
此外，biosimilar的中國消費已經(jīng)開始，生產(chǎn)能力正在大幅度提高。我認(rèn)為中國在biosimilar領(lǐng)域的發(fā)展將會非常之快，在不遠(yuǎn)的將來有望出現(xiàn)類似于芯片、手機(jī)制造領(lǐng)域的臺積電、富士康這樣的biosimilar制造巨頭。
實際很多me too類、fast follow類藥，我們也提前把它變成仿制藥。伴隨著越來越多的me too類、fast follow類藥進(jìn)入消費市場，這部分的中國制造也快要來了。
藥品一旦過了專利期，就接近于普通產(chǎn)品。人們對藥品的要求變成：高質(zhì)量低價格。從0到1中國薄弱，從1到10也有點兒費勁，但是從10到100這是中國的強(qiáng)項。
財健道：如果走仿制藥出海的路徑，就不得不提到印度這個強(qiáng)敵。中國在其他制造領(lǐng)域遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過印度，卻在藥品領(lǐng)域被甩在后面。除了與國際接軌晚等客觀原因，從主觀層面來看，中國藥企是否錯過了一些機(jī)會？
朱迅：國內(nèi)以前的藥品分類里有一種叫3.1類藥。3.1類藥指的是已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的藥品，業(yè)內(nèi)一般稱之為“首仿藥”。3類新藥開發(fā)風(fēng)險和成本較1.1類新藥小，且享有國家法律規(guī)定的政策紅利，有4年新藥監(jiān)測期。
當(dāng)時本來是大力發(fā)展仿制藥的好時機(jī)，但最終市場卻是渾水一灘。
因為3.1類藥不要求與原研藥頭對頭的BE試驗（生物等效性試驗），很多企業(yè)單純模仿海外新藥的處方和化學(xué)結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生了質(zhì)量一致性問題。
2015年8月，《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》對我國仿制藥一致性評價做出明確要求，即仿制藥在質(zhì)量和療效上與原研藥品一致。很多仿制藥廠商基本推倒重做，中國這才有了和國際對標(biāo)的、真正的仿制藥?？梢哉f，仿制藥遲到了很多年。
還有一些藥企錯過了2018-2020年的國際市場和資本市場的窗口期。特別是以恒瑞為代表的傳統(tǒng)制藥企業(yè)，紛紛自建R&D center，想自己搞研發(fā)。這是20年前跨國制藥公司的做法。
近20年，成熟的跨國藥企已經(jīng)開始大量瘦身，裁撤R&D center；成長中的企業(yè)則采取與合作和投資擴(kuò)張的方式，比如武田（TAK）通過與CRO公司的廣泛合作,將研發(fā)工作外包出去，節(jié)省了大量員工和固定資產(chǎn)的費用，并以擴(kuò)張性收購戰(zhàn)略在加快其全球化布局。
航母應(yīng)當(dāng)配備艦載機(jī)、導(dǎo)彈，但未必都自己造，也不一定都花自己的錢，完全可以借助杠桿、借助外力。這是理念問題。
財健道：錯過上一個市場窗口期之后，中國制藥企業(yè)想要現(xiàn)在調(diào)轉(zhuǎn)船頭會不會有些晚？
朱迅：永遠(yuǎn)都不晚。如果不改變，那就等著溫水煮青蛙吧。
仿制藥現(xiàn)在是內(nèi)外承壓。內(nèi)部壓力來自醫(yī)保和集采控費。從2022年的醫(yī)保規(guī)則來看，進(jìn)一步醫(yī)保控費的大方向已經(jīng)很明確了，今后只要是非獨家品種，都面臨巨大的挑戰(zhàn)，會按照最低價來定醫(yī)保的支付價。而且醫(yī)保支付價不一定是企業(yè)產(chǎn)品銷售價格，假設(shè)醫(yī)保談判時有多家企業(yè)，就還得進(jìn)行價格競爭，因為需要招標(biāo)進(jìn)院，進(jìn)院后還需要促進(jìn)醫(yī)生開方。
價格壓力的增大，讓所有仿制藥企業(yè)的利潤大幅降低，甚至沒有機(jī)會生存。生物藥，特別是抗體藥類biosimilar，中國已經(jīng)提前進(jìn)入價格戰(zhàn)，我預(yù)計如果僅僅考慮國內(nèi)市場，可能都不是利潤大幅降低問題，而是賠本賺吆喝的問題。
財健道：外部壓力是什么？
朱迅：我認(rèn)為三五年之內(nèi)，印度的仿制藥可能要大舉進(jìn)入中國，蠶食本土藥企的市場分額。
印度仿制藥的質(zhì)量過硬,在國際上得到了較高的認(rèn)可；而且印度仿制藥有了很高的海外收益，一旦進(jìn)入中國市場一定比本土藥企的報價更低，可能略高于成本價。
這跟機(jī)票價格是一個道理。正常年份下的淡季，往返中國-美國的經(jīng)濟(jì)艙機(jī)票最低只要500美元，經(jīng)濟(jì)艙定價這么低是因為是航空公司從頭等艙/商務(wù)艙中賺夠了錢，有數(shù)據(jù)顯示商務(wù)旅客占航空公司旅客總量的12%，貢獻(xiàn)利潤達(dá)到航空公司利潤總額的75%。
大家可以關(guān)注印度制藥公司Dr.Reddy’s(瑞迪博士實驗室)（RDY）。這家公司值得仔細(xì)研究。在仿制藥領(lǐng)域這么困難的情況下，Dr.Reddy’s的三大產(chǎn)品在華總銷售額已達(dá)9.58億元，過去的5年里業(yè)績實現(xiàn)了12.65%的復(fù)合增長，幾乎超過95%的本土藥企。
理論上，為了生存和發(fā)展，幾乎每一個中國的藥企都有出海的迫切性，但中國藥企想要完全依靠自身力量，闖進(jìn)一個尚未對中國制藥建立信任的成熟醫(yī)藥市場極具挑戰(zhàn)，借助外力很重要。
03、借力=借道+借船
財健道：談到借助外力，我首先想到的是通過license-out借“船”出海，以及和海外企業(yè)合作借“道”出海。這兩種方式分別適用于哪種情況？
朱迅：在目前這種狀態(tài)下，我個人認(rèn)為大多數(shù)biotech要放棄變成bio pharma的情結(jié)。創(chuàng)業(yè)是養(yǎng)豬而不是養(yǎng)兒子，養(yǎng)豬意味著經(jīng)過市場評價，在適當(dāng)?shù)臅r候以最高的價格賣出去，也就是license-out。但我個人認(rèn)為海外企業(yè)接過接力棒后，這款藥就失去了中國的色彩，銷售額方面也不算是中國的。
如果更重視對海外市場的掌控，可以通過聯(lián)手出海的形式，進(jìn)行研發(fā)合作或者銷售渠道合作。銷售渠道合作方式主要有以海外CXO為橋梁，把產(chǎn)品以出口的方式進(jìn)入國外市場，由海外藥企進(jìn)行銷售；采取代工模式，在國內(nèi)加工原料藥，把制成制劑和包裝的環(huán)節(jié)放到國外，甚至套上國外的品牌進(jìn)行本土化生產(chǎn)。
也可以像武田一樣，通過收購兼并，快速獲得海外銷售網(wǎng)絡(luò)及團(tuán)隊，并要求子公司冠自己的名，借此在海外打響收購方的品牌。2019年，武田以超過4000億元人民幣的金額完成對夏爾的收購后，夏爾旗下的罕見病等藥物直接換上了武田的品牌。
總之，路徑是多種多樣的，就看哪個路徑你能走通，這取決于公司有什么樣的資源。
財健道：GBI攜手KPMG聯(lián)合出品的《中國藥企出海白皮書》中提到，“從目前越來越多的企業(yè)案例可以發(fā)現(xiàn)，借‘船’出海和聯(lián)手出海兩種模式正趨于融合”，兩者融合的模式會發(fā)揮怎樣的作用？
朱迅：恒瑞是一個例子。2020年，恒瑞將其PD-1單抗卡瑞利珠項目有償許可給韓國CG公司（083790），CG公司獲得該藥品在韓國的獨家臨床開發(fā)、注冊和市場銷售的權(quán)利。
韓國在biosimilar領(lǐng)域的國際化做得比中國好。通過韓國的道，一方面的話是減少了后續(xù)進(jìn)行臨床試驗的資金壓力，另一方面，也許韓國有望把卡瑞利珠打入海外市場呢。
再例如印度太陽制藥（SUNc1:NS），它是印度第一大仿制藥企，全球排名第四，2021全球營收總額超過45億美元。目前太陽制藥正在尋求進(jìn)入中國市場。我認(rèn)為真正有胸懷、有戰(zhàn)略眼光的企業(yè)應(yīng)該考慮與太陽制藥合作，將太陽制藥的生產(chǎn)制造和物流環(huán)節(jié)引到中國，將太陽制藥的藥品變成“中國制造”，進(jìn)而供應(yīng)全球市場。這也是一種中國制造的出海方式。
太陽制藥進(jìn)入中國市場就相當(dāng)于在池塘中放進(jìn)了一條黑魚，打破了中國制藥市場原有的格局、結(jié)構(gòu)和思路，而恰恰很多時候是思路決定出路。
財健道：在這個過程中，中國藥企會不會被局限在產(chǎn)業(yè)鏈下游？
朱迅：不一定，中國主要車企早期基本都與德國、美國、日本、韓國車企的合作，現(xiàn)在發(fā)展如何大家都可以看得到。北汽集團(tuán)通過和奔馳合作，不斷加深利益綁定，還拿到了對奔馳母公司的一定的話語權(quán)。吉利通過收購沃爾沃，已經(jīng)成為跨國的汽車制造商。
財健道：你曾說過商業(yè)模式變化將重構(gòu)制藥公司的格局，全能型的大公司及特色型的小公司優(yōu)勢凸顯。小公司的機(jī)會在哪里？
朱迅：其他消費領(lǐng)域，比如電器，同一種產(chǎn)品的功能標(biāo)準(zhǔn)是一樣的，小公司自然沒有機(jī)會。
但藥品之間沒有互相替代性。人類面臨著無數(shù)疾病，雖然全球前50強(qiáng)的藥企占據(jù)了全球3/4的銷售額，基本壟斷了銷售額高的大品種藥物，但它們不能面面俱到，依然很多疾病無藥可用，而且此藥非彼藥，不可能遵循同一個標(biāo)準(zhǔn)。如果能在一個細(xì)分賽道做的很出色，小公司照樣有機(jī)會。日本和德國有很多100人規(guī)模的公司，他們的產(chǎn)品在全球市場的份額能達(dá)到50%—60%，甚至80%—90%。
另外，制藥企業(yè)無需發(fā)展全產(chǎn)業(yè)鏈，可以通過跟CXO企業(yè)合作分工。所以說醫(yī)療領(lǐng)域是最適合小公司生存的。
財健道：許多企業(yè)的目標(biāo)是獲得FDA認(rèn)證，借此拿下國際市場的入場券。理想是豐滿的，但在現(xiàn)實面前，選擇進(jìn)入其他國家和地區(qū)“曲線救國”也不失為一種策略吧？
朱迅：是的，藥企出海不一定非去美國，因為在藥品這個深林法則中，美國的市場最大、利潤最高、競爭也最慘烈，其中遍布獅子、老虎等強(qiáng)手。也可以進(jìn)入歐洲、南美、中東、俄羅斯等國家和地區(qū)，特別是俄羅斯。
俄羅斯與西方角力持續(xù)，很多制藥公司相繼宣布縮減在俄羅斯的業(yè)務(wù)，我估計俄羅斯從歐盟和美國進(jìn)口藥品的規(guī)模可能減少。俄羅斯人口總數(shù)雖然不到1.5億，消費水平卻并不低，我最近看到一篇發(fā)布在猶太雜志《Tablet》上的評論文章，文章指出，根據(jù)購買力平價（PPP）計算，俄羅斯經(jīng)濟(jì)規(guī)模其實與德國相當(dāng)。
04、千帆競發(fā)，百舸爭流
財健道：中國藥企出海征途是從2005年開始的，17年的出海嘗試是否為中國的藥品積攢一些名聲，為制藥企業(yè)提升合作優(yōu)勢？
朱迅：中國制藥在國際上的信譽度不高，這也是我們出海需要借助外力的原因。但經(jīng)過一段時間的藥品、器械、對外服務(wù)等多領(lǐng)域的出海嘗試，中國在全球醫(yī)藥健康領(lǐng)域的影響力還是在增加的。特別是新冠疫情期間，中國“疫苗外交”廣受歡迎，大量供往海外的病毒檢測試劑也得到了國際權(quán)威認(rèn)可。
財健道：對藥企個體而言，借力出海前需要補足哪些能力？
朱迅：想要搭上海外企業(yè)的船，核心是有實實在在的資源，可以是足夠好的品種，也可以是足夠的錢。其次要招攬負(fù)責(zé)海外臨床試驗與注冊事務(wù)和海外商務(wù)拓展的人才，通過他們熟悉海外專利法規(guī)以及相關(guān)監(jiān)管環(huán)境，挖掘潛在合作伙伴，撬動多方資源。
財健道：您如何看待中國藥品出海的未來？
朱迅：醫(yī)藥健康是關(guān)乎國計民生的剛性需求，醫(yī)藥健康的發(fā)展有助于提高中國的國際影響力，對國內(nèi)經(jīng)濟(jì)增長有拉動作用，2021年全國醫(yī)藥工業(yè)營業(yè)收入同比增長19%,比全國GDP增速高出10.9個百分點，因此各方應(yīng)該重視起來。
而且仿制藥領(lǐng)域的制造出口應(yīng)當(dāng)是中國的強(qiáng)項，也應(yīng)該成為中國未來的發(fā)展方向。我預(yù)測未來十年，中國與全球暢銷藥對比一致性將超過50%，原料藥產(chǎn)量占全球市場的20-30%，制劑產(chǎn)量占20%，biosimilar產(chǎn)量占全球20%以上。創(chuàng)新藥開發(fā)的格局不會改變，但中國影響力逐步提高，不排除一些First in class進(jìn)入全球市場。
行業(yè)發(fā)展態(tài)勢就是這樣。當(dāng)年再鼎醫(yī)藥（09688.HK）采取license-in模式前，沒有任何人做。再鼎一做，license-in模式迅速成為潮流。藥企出海也是同樣的道理，一家闖關(guān)失敗，別家也難以突圍，一旦態(tài)勢發(fā)展起來，就會形成百舸爭流之勢。我預(yù)測，十年之內(nèi)，中國制造一定會在國際藥品市場占有一席之地，而且是重要的一席。
（作者為《財經(jīng)》研究員）
參考文獻(xiàn)
【1】中國藥企出海白皮書.畢馬威企業(yè)咨詢 ( 中國 ).2022.5
【2】揚帆遠(yuǎn)航 中國藥企出海總體趨勢與挑戰(zhàn).BCG波士頓咨詢.2022.5