文|Alter 張賀飛
編輯|沈潔
對于AI從業(yè)者來說，2022年恐怕不是什么好年景。
資本寒冬的說法越發(fā)高漲，眾多獨角獸的市值大幅縮水。二級市場的悲觀情緒傳導到一級市場后，整個行業(yè)的融資頻次斷崖式下滑，曾經(jīng)炙手可熱的資本寵兒，正在遭遇“創(chuàng)新者的窘境”。
唱衰AI的聲音有很多，最為常見的原因有兩種：一個是現(xiàn)階段商業(yè)化成熟的場景太少，另一個是AI獨角獸的盈利能力太弱。過去屢試不爽的“燒錢換增長”邏輯，已經(jīng)很難讓資本市場提起興趣。
在外部大環(huán)境哀鴻遍野的時候，AI制藥成了為數(shù)不多的例外。這個2020年才走進公眾視野的新興行業(yè)，逆勢站在了資本的風口，一些成立一兩年的企業(yè)就拿到了億元級別的融資，部分行業(yè)頭羊甚至斬獲了百億級的訂單。
為何在AI被資本“拋棄”的節(jié)骨眼上，藥物研發(fā)照舊被圈內(nèi)外所青睞，到底是資本吹起的新泡沫，還是AI的應(yīng)許之地？理清楚這些問題，不單單可以摸清AI制藥的虛實，也能為AI的應(yīng)用落地找到一些啟示。
01 一個天然的AI場景
AI制藥的走紅，著實有些討巧的因素。
2020年舉辦的第14屆國際蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測競賽上，谷歌的AlphaFold2成功根據(jù)基因序列預測了蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。在疫情黑天鵝制造的緊張氛圍下，這樣一個創(chuàng)舉迅速在全世界范圍內(nèi)掀起熱潮。
目前幾乎所有的藥物都作用于蛋白質(zhì)，原理是通過藥物和靶標蛋白的相互作用，進而改變蛋白質(zhì)的功能，達到治療的效果，就像是鎖和鑰匙的關(guān)系。倘若能夠準確預測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)，就可以精準設(shè)計對應(yīng)的鑰匙。
然而蛋白質(zhì)的形成需要DNA轉(zhuǎn)錄為RNA、RNA翻譯成氨基酸鏈，再由氨基酸脫水縮合成大分子蛋白質(zhì)。組成蛋白質(zhì)的氨基酸有22種，一個蛋白質(zhì)包含幾十到幾萬個氨基酸鏈，并且有著復雜的三維結(jié)構(gòu)，以至于許多科學家窮盡一生都無法完全解析出某個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，AI帶來的沖擊不言而喻。
正是從2020年開始，投資機構(gòu)紛紛揮師AI制藥。根據(jù)斯坦福大學發(fā)布的《人工智能指數(shù)》報告，2020年投向AI藥物研發(fā)領(lǐng)域的資金增至138億美元，超過上年同期的4.5倍以上；中銀證券的數(shù)據(jù)顯示，2020年中國AI+制藥的融資數(shù)量翻了一倍，融資總額比前一年同比增長了10倍左右。
資本的表現(xiàn)不可謂不瘋狂，但瘋狂的背后絕非盲目，而是看到了AI制藥所蘊藏的誘人“錢景”。
藥物研發(fā)行業(yè)有一個著名的“雙十定律”，即10年時間、10億美元，才可能研發(fā)出一款新藥。而按照Nature的統(tǒng)計，“雙十定律”其實是一種理想業(yè)態(tài)，現(xiàn)實中一款新藥從研發(fā)到獲批上市，平均需要10到15年的時間，需要耗費約26億美元，而且臨床成功率不到10%。同時還出現(xiàn)了可怕的“反摩爾定律”，即便制藥公司在過去幾十年中的研發(fā)支出不斷增加，但10億美元換來的新藥數(shù)量每9年就減少一半。
新藥研發(fā)的長周期、高成本、低成功率，無疑給AI留下了龐大的用武之地：通過機器自主學習數(shù)據(jù)、挖掘數(shù)據(jù)，總結(jié)歸納專家經(jīng)驗外的藥物研發(fā)規(guī)律，繼而優(yōu)化藥物研發(fā)流程中的各個環(huán)節(jié)，不僅可以提升藥物研發(fā)效率與成功率，還有望降低研發(fā)費用和試錯成本，驅(qū)動行業(yè)走出“反摩爾定律”的陰影。
02 AI制藥的落地現(xiàn)狀
至于AI制藥是否是新的泡沫，還要從落地邏輯中找答案。
一款藥物從研發(fā)到量產(chǎn)，中間涉及到靶點發(fā)現(xiàn)、化合物合成、化合物篩選、晶體預測、藥理評估、臨床設(shè)計、藥物重定向、審批生產(chǎn)等十幾個流程，涵蓋藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究、臨床研究、審批與上市四個階段。藥物研發(fā)的長周期和長流程，比起其他領(lǐng)域為AI提供了更多的切入點。
只是不同于海外藥企的超高熱情，國內(nèi)目前只有藥明康德、中國生物制藥等少數(shù)藥企積極參與，市場的主角其實是科技巨頭和創(chuàng)業(yè)者。
前者的代表有華為、騰訊、阿里、百度等，巨頭們往往不參與藥物研發(fā)，而是聚焦于需要的算法和算力。比如騰訊的云深制藥，上線時的定位是藥物發(fā)現(xiàn)平臺，提供算法、數(shù)據(jù)庫、云計算等服務(wù)，目標客戶是藥企；百度的百圖生科，同樣是輸出算法模型和算力基礎(chǔ)，繼承了互聯(lián)網(wǎng)擅長的平臺模式。
后者似乎才是AI制藥的主力軍，典型的例子有英矽智能、晶泰科技等等。其中英矽智能搭建了集整合創(chuàng)新靶點、創(chuàng)新分子發(fā)現(xiàn)、臨床研究結(jié)果預測為一體的AI平臺，包括靶點發(fā)現(xiàn)和多組數(shù)據(jù)分析引擎、分子設(shè)計引擎、臨床試驗結(jié)果預測引擎等組件；晶泰科技建立了智能計算、自動化實驗、專家經(jīng)驗在內(nèi)的研發(fā)體系。
在巨頭和創(chuàng)業(yè)派的探索下，國內(nèi)AI制藥并不缺少有價值的成果。譬如百度的LinearFold算法，將新冠病毒的全基因組二級結(jié)構(gòu)預測從55分鐘縮短至27秒；英矽智能在2021年2月對外宣稱，僅用18個月的時間、260萬美元的投入，就研發(fā)出了特發(fā)性肺纖維化疾病新靶點，節(jié)約了大量藥物發(fā)現(xiàn)成本。
圖源：億歐智庫
諸如此類的成果不乏可圈可點之處，卻也難掩這樣一個事實：巨頭們的布局還處于戰(zhàn)略層面，大規(guī)模的落地應(yīng)用仍需要時間驗證，而英矽智能等創(chuàng)業(yè)公司的成績，現(xiàn)階段主要以藥物發(fā)現(xiàn)為主，或許可以大幅降低藥物發(fā)現(xiàn)的成本和時間，可對藥物研發(fā)總成本的影響依然非常有限。
也就是說，AI制藥是一個未被完全驗證過的行業(yè)，自然語言處理、圖像識別、深度學習、認知計算等前沿技術(shù)逐步落地，但落地的深度可能遠不及安防產(chǎn)業(yè)。其中的原因離不開藥物研發(fā)的行業(yè)屬性，畢竟靶點確定到臨床試驗需要一步一步來，AI制藥的風口不過才兩三年的時間，但無法阻礙質(zhì)疑聲的出現(xiàn)。
03 自成一派的商業(yè)化
最為苛刻的質(zhì)疑是：現(xiàn)在還沒有一款AI藥物上市。
這樣的聲音夾雜著太多的主觀色彩，AI在制藥過程中扮演的終歸只是輔助角色，繞不開行業(yè)固有的流程和機制，不可能用兩三年的時間做完十年的事。卻也揭示了一個既定事實，即大部分AI制藥距離商業(yè)化還有不小的距離，藥企僅僅是對新技術(shù)進行有限度的嘗鮮，AI仍然是一個加分項。
任何悲觀信號傳導到市場端，都會影響一些人的決策，AI制藥也逃不過被唱衰的魔咒。晶泰科技據(jù)傳在赴美上市遇阻后想要轉(zhuǎn)戰(zhàn)港交所，最終在A股上市，市值較之前的估值縮水了近一倍；另一家AI制藥企業(yè)Schrodinger，比起2020年末60億美元的市值，已經(jīng)驟降到20億美元上下。
暫時的波折還不至于讓AI制藥跌落神壇，相比于安防、質(zhì)檢等應(yīng)用的同質(zhì)化，AI制藥由淺入深演變出了三種商業(yè)模式：
一是搭建AI技術(shù)平臺，拼的是算力、數(shù)據(jù)、算法等硬實力，主要是向藥企等客戶收取授權(quán)使用費，也是科技巨頭們主戰(zhàn)場；二是幫助藥企或CRO企業(yè)完成研發(fā)任務(wù)，比如根據(jù)既定靶點篩選出合適的化合物；三是自建實驗室和研發(fā)管線，需要的資金量超乎想象，并且要承擔研發(fā)失敗的風險。
技術(shù)平臺的營收路徑毋庸贅述，看點在于后兩種商業(yè)模式的可行性。由于制藥的不確定性，衍生出了首付款、里程碑價格等付款方式，目前國內(nèi)管線的首付款平均為280萬美元，里程碑價格可能達到數(shù)百億元，即使AI制藥尚未進入臨床階段，也能靠合作管線拿到藥企的資金，避免“缺糧”的局面。自研管線的風險相對較大，但在此類企業(yè)的投資名單中，已經(jīng)可以看到頭部藥企的身影。
個中緣由并不復雜。和傳統(tǒng)的制藥巨頭相比，AI制藥企業(yè)的體量往往不大，即使存在風險成本極高的情況，“失敗的代價”也容易被行業(yè)接受。一種理想的業(yè)態(tài)是，AI制藥的早期階段被資本市場推動，前景和可行性被市場驗證后，由藥企買單進行馬拉松式的長跑，期間或許會淘汰掉一些公司，并不妨礙整個行業(yè)持續(xù)向前。
至少就目前來看，AI制藥已經(jīng)在疾病機理及靶點研究、靶點藥物設(shè)計、化合物篩選、晶型預測、臨床前輔助研究等場景中表現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景。藥物發(fā)現(xiàn)作為整個藥物研發(fā)流程的基石，也是AI制藥循序漸進的基礎(chǔ)。
04 進行中的范式革新
打一個比方的話，現(xiàn)階段的AI制藥正處于拂曉時分。
因為生物學的復雜性和臨床數(shù)據(jù)庫的缺乏，AI對藥物研發(fā)的滲透停留在了前端的藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)。除了無差別的“抨擊”，似乎還有另外一種解釋：AI的曙光已經(jīng)在制藥領(lǐng)域照亮，所影響的不單單是效率和成本，也在重構(gòu)行業(yè)的協(xié)作范式。
在傳統(tǒng)的藥物研發(fā)過程中，常常需要藥化專家根據(jù)經(jīng)驗提出5000-10000種化合物做藥物篩選，篩選出250個左右的化合物進入臨床前研究，然后找到5-10個化合物進行臨床試驗，最終有一兩種化合物通過臨床測試，無異于“大海撈針”。
AI制藥興起的時間不算長，但不少藥企已經(jīng)在試圖改造流程。比如在化合物篩選階段引入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，可以在幾天時間里篩選超過1億個化合物，根據(jù)算法模型的預測分數(shù)對化合物進行排名，羅列出幾種到幾十種最有可能的化合物。簡單來說，AI參與藥物篩選的原理就是利用歸納推理能力加速化合物的篩選，擺脫對藥化專家經(jīng)驗和知識的深度依賴，在環(huán)節(jié)上越來越科學化。
同時被改變的還有藥企們對外合作的態(tài)度。
早在2019年的時候，強生、羅氏、賽諾菲、武田等10家藥企參與了著名的MELLODDY聯(lián)盟，通過區(qū)塊鏈和聯(lián)邦學習進行藥物數(shù)據(jù)共享；而后輝瑞、強生、羅氏、賽諾菲、武田、禮來、GSK參與的Accumulus Synergy在2020年成立，試圖增強全球所有地區(qū)的協(xié)作和數(shù)據(jù)共享；阿斯利康、默克、輝瑞、梯瓦、AWS則在以色列生物技術(shù)基金的倡導下成立了AI藥物研發(fā)實驗室AION Labs，合作開發(fā)AI技術(shù)并孵化新公司……
雖然MELLODDY聯(lián)盟在結(jié)束長達三年的合作后，尚未傳出是否續(xù)約的消息，但藥企巨頭試圖做出的改變已是不爭的事實：曾經(jīng)被視為核心商業(yè)機密的實驗數(shù)據(jù)，已經(jīng)在有限范圍內(nèi)共享，而AI制藥的底層邏輯就是通過大量的數(shù)據(jù)進行模型訓練，數(shù)據(jù)量越充足，算法的預測結(jié)果越準確。
隱藏在這些現(xiàn)象背后的真相在于，同樣面對AI這樣的新物種，藥企巨頭們并未像很多行業(yè)的既得利益者那樣扮演“保守派”的角色，而是在積極促進AI的應(yīng)用，即使現(xiàn)階段的落地還比較有限，但不排除AI應(yīng)用于臨床試驗等核心環(huán)節(jié)的可能。
相對樂觀的市場環(huán)境，或許才是AI制藥被青睞的直接利好，并在無形中為國內(nèi)AI制藥提供了可以參考的方向。
05 寫在最后
再來回答文初的問題，答案已經(jīng)非常清晰。
AI制藥的崛起絕非偶然，產(chǎn)業(yè)本身存在著龐大的應(yīng)用潛力，并且取得了立竿見影的效果；在具體的落地過程中，不同陣營的布局有些許重合，但整個行業(yè)沒有掉進內(nèi)卷的陷阱，有著相對理性的分工；最重要的一點在于，AI制藥不是“少年屠殺惡龍”的故事，無論是創(chuàng)業(yè)派還是藥企，都在推動行業(yè)的前進。
也許現(xiàn)階段的AI制藥存在非理性繁榮的成分，場上的玩家有一些是投機者，依舊位于市場的起步階段，很多棘手問題無法被解決，卻也有著很多行業(yè)稀缺的品質(zhì)，即AI的價值從未被盲目鼓吹，大多數(shù)參與者在努力尋找AI和制藥契合的場景，讓外界看到的是一種漸進式的進步和驚喜。