文｜推醫(yī)匯

急性髓性白血?。ˋML）是一組異質(zhì)性的侵襲性血液惡性腫瘤，其通常與患者對療法的耐受性、高風(fēng)險(xiǎn)的復(fù)發(fā)率以及線粒體功能失調(diào)有關(guān)。

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Leukemia上題為“Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells”的研究報(bào)告中，來自萊斯大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種新型藥物或能與其它藥物協(xié)同作用來對白血病產(chǎn)生一種致死性的雙重打擊。

圖片來源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35672446/

潛在的藥物距離在癌癥患者機(jī)體中進(jìn)行測試或許還有幾年時(shí)間，這篇研究中，研究人員強(qiáng)調(diào)了這一愿景以及其所開發(fā)的創(chuàng)新性方法。在此前研究中，研究人員篩選了4.5萬種小分子化合物，旨在尋找能靶向作用線粒體的化合物。本文中，他們選擇了其中8種最有希望的化合物，并為每一種化合物確定了5-30種密切相關(guān)的類似物，同時(shí)還進(jìn)行了數(shù)萬次的測試，從而就能系統(tǒng)性地確定每種類似物對白血病細(xì)胞的毒性，無論是單獨(dú)給藥還是與諸如阿霉素等當(dāng)前的化療藥物聯(lián)合用藥。

研究者Svetlana Panina說道，目前我們所面臨的最大挑戰(zhàn)之一就是建立能測試癌細(xì)胞和健康細(xì)胞的最佳條件和劑量，此前研究人員發(fā)表的關(guān)于細(xì)胞毒性試驗(yàn)的結(jié)果非常有幫助，但對于這些小分子化合物的研究卻很少，且其在其它研究中并未被徹底描述過，因此研究人員就必須從頭開始確定這些化合物的使用情況，即其能在細(xì)胞中做什么等，所有的劑量和治療條件都必須通過多次初步實(shí)驗(yàn)來調(diào)整。

在此前的研究中，研究人員表示，已經(jīng)有8種化合物能靶向作用細(xì)胞中的線粒體，在活細(xì)胞中每分鐘就有幾十到幾千個(gè)線粒體在工作，其就好像所有機(jī)器一樣，會(huì)隨著時(shí)間延續(xù)而磨損，這8種化合物會(huì)誘導(dǎo)線粒體自噬。在極端壓力期間，細(xì)胞就短暫放棄線粒體自噬來獲取緊急能量供應(yīng)，癌癥因能攔截此類程序來促進(jìn)其病理性生長而臭名昭著，比如，有研究表明，白血病細(xì)胞相比健康細(xì)胞而言有著更多受損的線粒體，且對線粒體的損傷更為敏感一些。

研究人員推斷，線粒體自噬所誘導(dǎo)的藥物或能削弱白血病細(xì)胞并使其更容易對化療敏感。

研究者Kirienko說道，我們假設(shè)，如果能激活線粒體自噬，這或許對于白血病細(xì)胞特別有毒，實(shí)際上，研究者所發(fā)現(xiàn)的8種小分子化合物中有6種都對白血病細(xì)胞具有致命性，隨后他們想對這些化合物進(jìn)行深入研究，并研究其相關(guān)分子的作用效果。當(dāng)兩種或多種藥物聯(lián)合給藥時(shí)，研究人員或許能單獨(dú)給藥并比較每一種方案的有效性。

Kirienko表示，一種稱之為“協(xié)同系數(shù)”的數(shù)字能夠量化藥物之間的相互作用，如果該系數(shù)為負(fù)數(shù)的話，藥物就會(huì)相互拮抗，而零則表示無效，正數(shù)則代表正向相互作用，任何高于10的數(shù)字都被認(rèn)為具有一定的協(xié)同性。

比如，目前用于治療白血病的藥物組合—阿霉素和阿糖胞苷，其協(xié)同系數(shù)就是13，研究者通過實(shí)驗(yàn)表明，多種線粒體自噬誘導(dǎo)化合物與多比柔星聯(lián)合作用時(shí)或許協(xié)同作用明顯更強(qiáng)，而最協(xié)同的化合物則是名為PS127B的化合物，其協(xié)同系數(shù)為29。協(xié)同作用的關(guān)鍵在于存在單一藥物并不會(huì)殺死癌細(xì)胞的濃度或劑量，健康細(xì)胞或癌細(xì)胞并不會(huì)發(fā)生死亡，但聯(lián)合使用相同濃度的藥物或許就能殺死相當(dāng)數(shù)量的癌細(xì)胞，但仍然并不會(huì)影響機(jī)體的健康細(xì)胞。

研究人員首先測試了誘導(dǎo)線粒體自噬的化合物以及其組合在抵御AML細(xì)胞上的毒性，隨后他們檢測了6種對其它形式白血病最有效的AML殺傷性化合物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中5種化合物都能有效殺滅急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞和慢性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞，對照研究則發(fā)現(xiàn)，所有的線粒體自噬誘導(dǎo)藥物對健康細(xì)胞的損害要小得多。

在最后的實(shí)驗(yàn)中，研究人員利用一種名為患者機(jī)體衍生的異種移植模型（PDX model）來檢測一種最有效的線粒體靶向性化合物—PS127E，在PDX中（稱之為小鼠臨床試驗(yàn)），小鼠會(huì)被移植來自白血病患者機(jī)體的癌細(xì)胞，一旦細(xì)胞生長，小鼠就會(huì)暴露于一種藥物或組合性藥物中，并作為一種具有治療效果的近距離細(xì)胞測試手段，對PS127E化合物的PDX測試表明，其或能有效殺滅小鼠機(jī)體中的AML細(xì)胞。

盡管本文研究非常有希望，但研究人員距離能在臨床中使用的新型療法的開發(fā)或許還相距甚遠(yuǎn)，目前研究人員還有大量工作需要去完成，比如，他們需要更好地理解藥物如何在細(xì)胞中發(fā)揮作用，并改進(jìn)最佳的藥物劑量?；蛟S最重要的是，研究人員還需要在多種AML中進(jìn)行測試，AML擁有多種突變，因此研究人員或許就能知道哪類患者能因療法而獲益，哪些患者不會(huì)獲益，只有在研究人員完成這項(xiàng)工作后，未來幾年或許有望在人類機(jī)體中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

原始出處：

Panina, S.B., Pei, J., Baran, N. et al. Novel mitochondria-targeting compounds selectively kill human leukemia cells. Leukemia (2022). doi：10.1038/s41375-022-01614-0