記者｜張喬遇
近日，廣州必貝特醫(yī)藥股份有限公司（簡稱：必貝特）向科創(chuàng)板遞交的招股書獲受理，中信證券為保薦機構(gòu)。
招股書顯示，必貝特是一家專注于創(chuàng)新藥自主研發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)，聚焦于腫瘤、自身免疫性疾病、代謝性疾病等重大疾病領(lǐng)域，截至招股書簽署，公司未有上市產(chǎn)品。
公司最有潛力的一款核心產(chǎn)品BEBT-908有望成為國內(nèi)治療r/r DLBCL三線患者的首個靶向治療小分子藥物，而該產(chǎn)品預(yù)計于2023年才能提交NDA申請，到實現(xiàn)商業(yè)化還很遙遠(yuǎn)。不僅如此，BEBT-908還將面臨FDA審批政策方面的變動風(fēng)險。
然而，報告期（2019年至2021年），必貝特已累計虧了約2.57億元，未來還只能依靠外部融資來維持研發(fā)和經(jīng)營。
另需要指出的是，必貝特上市前一年內(nèi)有30名股東突擊入股，存在股權(quán)轉(zhuǎn)讓價格低于增資價格的情況。
30名股東突擊入股
2001年至2012年，錢長庚在柯瑞斯公司（NASDAQ：CRIS）擔(dān)任副總裁，任職期間主導(dǎo)開發(fā)了BEBT-908，2012年2月，錢長庚從CURIS獲得其在中國的專利獨占許可，獨自歸國創(chuàng)業(yè)，出資200萬元創(chuàng)立了廣州必貝特醫(yī)藥技術(shù)有限公司（必貝特前身）。
截至發(fā)行前，錢長庚為公司實控人，合計控制必貝特43.96%的股份。必貝特共有50名股東，其中有30名均系申報前12個月新增股東。
界面新聞記者注意到，30名股東取得股權(quán)的時間集中于2021年7月、8月和11月。其中2021年7月、8月及11月股東增資價格均按照2021年7月增資投前估值33億元確定，增資價格為30.11元/注冊資本。
2021年11月，剩余部分通過股權(quán)轉(zhuǎn)讓入股的15名新增股東卻存在入股價格低于前次增資價格的情況。15名股東中除3名股東為代持還原外，6名股東入股價格為27.10元/注冊資本，6名股東的入股價格為25.60元/注冊資本。
值得注意的是，該次增資中部分股東還與必貝特、公司實控人存在對賭條款，各方約定了相應(yīng)董事/監(jiān)事推薦/委派權(quán)、優(yōu)先認(rèn)購權(quán)、優(yōu)先受讓權(quán)、反稀釋權(quán)、共同出售權(quán)、平等待遇、關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)讓、股權(quán)回購等等特殊權(quán)利。截至發(fā)行前，超出《公司法》規(guī)定、義務(wù)方為公司或?qū)嵖厝说奶厥鈾?quán)利條款及股權(quán)回購條款終止。
但部分條款未完全終止，倘若上市失敗，相關(guān)投資協(xié)議中的該等股權(quán)回購條款對控股股東/實際控制人及其一致行動人以及其他相關(guān)各方均恢復(fù)效力，義務(wù)方可能面臨回購風(fēng)險。
前途未卜
發(fā)行前，必貝特還沒有產(chǎn)品獲批上市。2019年至2021年，公司營業(yè)收入分別為35.05萬元、37.69萬元和97.03萬元，主要依靠技術(shù)服務(wù)獲得零星收入。
公司共有10款產(chǎn)品研發(fā)管線，其中6個自主研發(fā)的創(chuàng)新藥核心產(chǎn)品已處于臨床試驗階段或即將啟動臨床試驗。
目前必貝特最具競爭力的產(chǎn)品BEBT-908系針對PI3K和HDAC兩個靶點進(jìn)行設(shè)計，選擇性抑制具有協(xié)同作用的腫瘤細(xì)胞信使核心蛋白激酶靶點PI3K和表觀遺傳調(diào)控靶點HDAC。
公司表示，BEBT-908與單靶點藥物相比具有更強的破壞腫瘤細(xì)胞信使網(wǎng)絡(luò)能力，并對腫瘤細(xì)胞有強大的協(xié)同殺傷作用，可克服單靶點藥物的固有或獲得性耐藥限制。
BEBT-908首個推進(jìn)的適應(yīng)癥為復(fù)發(fā)或難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL），對象為三線患者。IIa期臨床研究結(jié)果顯示，BEBT-908在II期推薦劑量（22.5mg/m2）下的客觀緩解率（ORR）為50.0%，最常見（發(fā)生率>10%）的3級或以上的與藥物相關(guān)不良事件主要為血液毒性相關(guān)，包括血小板計數(shù)降低、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、淋巴細(xì)胞計數(shù)降低和白細(xì)胞計數(shù)降低。
截至2022年5月31日，BEBT-908治療r/r DLBCL的關(guān)鍵性臨床試驗入組82人，預(yù)計2023年初向國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）提交新藥上市申請（NDA），有望成為國內(nèi)治療r/r DLBCL三線患者的首個靶向治療小分子藥物。
除公司探索的小分子藥物在R/R DLBCL中的療效外，細(xì)胞免疫療法也成為近年來的研究熱點。
2021年9月，藥明巨諾靶向CD19的嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）藥物瑞基奧侖賽注射液獲批上市，成為中國第二款獲批的CAR-T產(chǎn)品，也是中國首款1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品。
瑞基奧侖賽注射液用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，其中就包括了彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤非特指型。
瑞基奧侖賽注射液在58例可評估有效性的患者中，客觀緩解率（ORR）為77.6%，不良事件方面，3級及以上CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征）率為5.1%，NT毒性為5.1%。
需要指出的是，瑞基奧侖賽注射液掛網(wǎng)上市的公示價格為129萬元/支，每支體積約為5mL，而作為可能成為首個治療r/r DLBCL三線患者的首個靶向藥，BEBT-908又該定價多少？又有多少人有能力為其買單？
據(jù)招股書披露，必貝特BEBT-9082021年10月獲得了CDE“突破性治療藥物品種”認(rèn)定資格。
值得注意的是，CDE對納入突破性治療藥物審評程序的品種會采取一系列支持政策，包括加強指導(dǎo)并促進(jìn)藥物研發(fā)進(jìn)程，優(yōu)先處理相關(guān)溝通交流等。獲得“突破性療法認(rèn)定”后會對藥品獲得“優(yōu)先審評審批”進(jìn)行優(yōu)先安排，減少了創(chuàng)新藥物臨床申請的時間成本。
CDE官網(wǎng)顯示，截至7月12日，CDE官網(wǎng)共有111款藥品已被納入突破性治療品種名單。
但被納入突破性治療品種名單也并不意味著日后獲批上市能夠“一帆風(fēng)順”。
界面新聞記者注意到，大連萬春醫(yī)藥（BYSI）注射用普那布林濃溶液曾同時獲得中美“突破性治療品種”認(rèn)定，還被納入NMPA和FDA優(yōu)先審評，并與恒瑞醫(yī)藥達(dá)成了14億元關(guān)于普那布林在大中華地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)及獨家商業(yè)化權(quán)益的戰(zhàn)略合作。
但普那布林后續(xù)NDA申請卻遭到美國FDA駁回，第二天（2021年12月2日）萬春醫(yī)藥股價跌超60%，收于4.93美元/股，市值從當(dāng)年11月29日5.09億美元跌破2億美元。之后便一蹶不振，最新一個月股價未超2元。
2021年1月，CDE同意BEBT-908治療復(fù)發(fā)難治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤可根據(jù)II期單臂臨床試驗結(jié)果提交附條件上市申請，
需要指出的是，PI3K抑制劑類藥物在血液惡性腫瘤領(lǐng)域的審批標(biāo)準(zhǔn)或?qū)②厙?yán)。今年4月21日，FDA外部顧問組成的小組委員會以16票對0票（1票棄權(quán)）決定PI3K抑制劑類藥物需要隨機對照試驗來支持該類藥物在血液惡性腫瘤領(lǐng)域的批準(zhǔn)。
今年1月，吉利德上市六年的PI3Kδ抑制劑Idelalisib撤出部分適應(yīng)癥市場，Incyte宣布將撤回PI3Kδ抑制劑Parsaclisib在美國的新藥上市申請；2月，拜耳自動撤回了其PI3K抑制劑Copanlisib在中國的一項適應(yīng)癥上市申請；3月，美國FDA打回MEIPharma的Zandelisib上市申請；4月，TGTherapeutics自愿撤回其Ukoniq(Umbralisib)聯(lián)合Ublituximab治療慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞淋巴瘤成人患者的生物制劑許可申請/補充新藥申請。
除針對復(fù)發(fā)或難治彌漫大B細(xì)胞外，BEBT-908針對其他多種血液瘤適應(yīng)癥已進(jìn)入II期臨床試驗階段，產(chǎn)品為包含PI3K抑制劑的雙靶點藥物，未來是否受到影響還是未知數(shù)。
長期靠外部資金“供血”
在首款產(chǎn)品上市并成功實現(xiàn)商業(yè)化之前，缺少營業(yè)收入的必貝特還在持續(xù)虧損，2019年至2021年公司凈利潤分別為-5893.75萬元、-6126.00萬元和-1.37億元，三年累計虧了約2.57億元。
報告期公司研發(fā)費用分別為4815.92萬元、5911.75萬元和1.16億元，經(jīng)營活動產(chǎn)生的現(xiàn)金流量凈額分別為-507.43萬元、-4190.27萬元和-1.01億元。
此外必貝特還進(jìn)行股權(quán)激勵，2019年和2021年分別確認(rèn)股份支付費用3051.08萬元和3479.58萬元。
界面新聞記者注意到，公司依靠股權(quán)融資方式獲得較為充裕的現(xiàn)金流，用來滿足持續(xù)增加的研發(fā)投入和其他日常經(jīng)營支出。截至2021年，必貝特貨幣資金6.78億元。
公司報告期實收資本（或股本）金額分別為7891.00萬元、9863.75萬元和3.60億元；資本公積分別為3373.55萬元、2.27億元和2.46億元。
未來，必貝特還要燒錢多久？