文|動脈網(wǎng)

眾所周知，由于癌癥是極其復(fù)雜的疾病，腫瘤NGS臨床應(yīng)用的需求雖大，難度和挑戰(zhàn)卻高。“即使是同一種癌癥，每個癌癥患者的情況也不同。從這個意義上講，腫瘤NGS是真正的基因大數(shù)據(jù)，而基因數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確分析和解讀，也并非易事?！奔蚣痈笨偛锰锍诖饲暗拿襟w訪談中曾介紹。

7月初，燃石醫(yī)學(xué)拋出一個重磅新聞，宣布與華大智造達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方將探索商業(yè)化服務(wù)和IVD產(chǎn)品開發(fā)。在此之前，燃石醫(yī)學(xué)一直是Illumina在國內(nèi)最大的腫瘤客戶之一。盡管雙方并沒有披露此次合作的具體金額，但這件事情本身便耐人尋味，畢竟根據(jù)過往的經(jīng)驗，對于面向臨床的腫瘤NGS巨頭而言，轉(zhuǎn)換或者新增技術(shù)平臺不會是輕松的決定，尤其是在已經(jīng)基于進(jìn)口平臺積累了一些渠道資源、拿下了一些產(chǎn)品資質(zhì)的情況下。

有意思的是，不光是燃石醫(yī)學(xué)，似乎一夜之間，腫瘤NGS廠商們不是已經(jīng)上了國產(chǎn)測序平臺，就是在上國產(chǎn)平臺的路上。誠然，成本重壓和監(jiān)管趨嚴(yán)之下，轉(zhuǎn)投自主性更強的國產(chǎn)測序平臺，不失為一種解題思路。但國產(chǎn)測序平臺到底是解基因測序服務(wù)商的燃眉之急還是長久之計？或者基因測序平臺的風(fēng)向就此變了？我們跟幾位從業(yè)者聊了聊。

腫瘤NGS頭部廠商，過半用上國產(chǎn)平臺

基因測序平臺是基因檢測行業(yè)最貴也最核心的工具，正是基于測序平臺下機的數(shù)據(jù)，基因測序服務(wù)商才能開發(fā)軟件、試劑來開展精準(zhǔn)醫(yī)療業(yè)務(wù)。以往，基因測序服務(wù)商幾乎不用考慮選擇誰家的測序平臺的問題。因為在那個被Illumina、Life Tech和羅氏等進(jìn)口品牌壟斷的賣方市場中，大多數(shù)人只是從Illumina幾款主流機型中選一些來構(gòu)建技術(shù)平臺。直到現(xiàn)在，他們?nèi)灾饕贗llumina的測序平臺做服務(wù)。

然而這種平衡，被華大智造打破了。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，除了華大基因和燃石醫(yī)學(xué)外，吉因加、泛生子、臻和科技等腫瘤NGS頭部廠商，悉數(shù)將代表國產(chǎn)自研的華大智造納入自己的基因測序平臺體系中，而他們每年產(chǎn)生的腫瘤NGS測序數(shù)據(jù)量占據(jù)了國內(nèi)市場的半壁江山。

吉因加自始選擇了國產(chǎn)的基因測序平臺，是國產(chǎn)平臺的堅定支持者。據(jù)了解，在自主品牌測序儀Gene+Seq-2000和Gene+Seq-200中，吉因加基于華大智造測序儀的DNBSEQ核心技術(shù)進(jìn)行針對腫瘤應(yīng)用的細(xì)節(jié)優(yōu)化和改造，在2019年8月即獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的醫(yī)療器械注冊資質(zhì)。

自主儀器平臺疊加Gene+OncoBox配套軟件和肺癌基因檢測試劑盒，吉因加得以快速實現(xiàn)腫瘤NGS產(chǎn)品在臨床端的廣泛滲透。過去2~3年間，吉因加通過招標(biāo)方式，將這一整套的國產(chǎn)化解決方案投放到各大醫(yī)院，實現(xiàn)了院內(nèi)的應(yīng)用落地。

早在2019年，泛生子也率先接過華大智造拋來的橄欖枝，先是將專利“一步法”技術(shù)搭載到華大智造的基因測序儀中，壓縮了測序的建庫時間，而后基于華大智造的DNBSEQ技術(shù)，正式推出基因測序儀GENETRON S2000，一舉成為國內(nèi)手握IVD資質(zhì)最多的腫瘤NGS廠商。目前，GENETRON S2000已在腫瘤基因檢測中得到廣泛應(yīng)用。

此外，搶先布局MRD的腫瘤NGS企業(yè)臻和科技，在拓展業(yè)務(wù)新場景的時候，也采購了華大智造的測序儀，并將其中的DNBSEQ測序平臺加入到后續(xù)開發(fā)的全鏈條集成自動化NGS檢測系統(tǒng)中。MRD可用于對中晚期腫瘤患者進(jìn)行治療后的復(fù)發(fā)監(jiān)測，被認(rèn)為是腫瘤NGS最具潛力的新應(yīng)用場景。據(jù)了解，2017年啟動MRD檢測業(yè)務(wù)布局以來，臻和科技先后推出多個癌種的MRD檢測產(chǎn)品?！斑@兩年，國產(chǎn)測序儀在堿基質(zhì)量、變異檢出方面表現(xiàn)很好，”臻和科技實驗室總監(jiān)兼無錫基地副總經(jīng)理柳偉告訴動脈網(wǎng)。

有從業(yè)者向動脈網(wǎng)透露，“世和基因正在評估納入華大智造的基因測序平臺的可能性?！笨梢灶A(yù)料，在業(yè)務(wù)體量上，華大智造追趕Illumina的速度很快。

底層邏輯是國產(chǎn)平臺的迭代升級

實際上，如何處理與上游基因測序平臺的關(guān)系，一直是基因測序服務(wù)商們的心病。

基因測序儀的特殊性在于，它開機運行需要配合專門的試劑，而這種試劑只有測序儀的原廠商可以提供。這就是著名的“打印機+墨盒”模式。在這種模式下，機器本身只是基因測序儀廠商參與基因測序服務(wù)商生意分成的敲門磚，在機器使用期間，他們可以不斷調(diào)整試劑的價格來本質(zhì)上實現(xiàn)商業(yè)收益的再分配。

基因測序儀的基礎(chǔ)理論極其復(fù)雜，制作工藝也非常精密，如此高壁壘讓基因測序儀廠商可以一再提高試劑價格，壓縮基因測序服務(wù)的盈利空間。而在沒有其他品牌可選的情況下，基因測序服務(wù)商卻不可能出于商業(yè)利益考量而放棄這些平臺。畢竟對于基因測序服務(wù)商而言，在數(shù)據(jù)質(zhì)量、技術(shù)支持、測序速度、運行成本等因素中，數(shù)據(jù)質(zhì)量的考量始終是核心。“測序儀是高度精密的儀器，應(yīng)用層面對性能的要求很高?！绷鴤ブ赋?。

所以在腫瘤NGS廠商普遍開始上國產(chǎn)測序平臺的背后，是后者性能的大幅度提升。由于高通量測序需要捕捉樣本中微量的DNA，選擇以怎樣的方式擴增、富集DNA，在一定程度上決定了測序平臺的運行效率和效果。與進(jìn)口平臺多基于PCR來完成DNA擴增，可能導(dǎo)致錯誤累積不同，華大智造的DNBSEQ不涉及PCR，是目前全球少有的能夠在溶液中完成模板擴增的技術(shù)，其在測序中使用DNA納米球并進(jìn)行信號放大，每次以固定單鏈DNA為模板進(jìn)行滾環(huán)復(fù)制（RCA），避免錯誤累積，有效提高測序準(zhǔn)確度。動脈網(wǎng)了解到，過去幾年間，華大智造在測序樣本制備、文庫構(gòu)建方面形成了一系列專利技術(shù)，比如OnestepRCA一步反應(yīng)技術(shù)制備DNB、CoolMPS技術(shù)基于特異性抗體來識別堿基等，為不斷提升測序準(zhǔn)確性和讀長、壓縮測序時間奠定了基礎(chǔ)。

此前，曾有研究團(tuán)隊做過DNBSEQ-T7和Nova Seq 6000在全基因組測序應(yīng)用中的比較分析。結(jié)果表明，這兩個平臺在片段分布、基因組覆蓋率、變異檢出等方面的表現(xiàn)幾乎沒有差異，甚至在一些大片段缺失的檢測上，DNBSEQ-T7的表現(xiàn)比Nova Seq 6000更好。此外，DNBSEQ-T7可以同時上4張PE 150讀長的芯片，單次測序通量達(dá)到6T，比Nova Seq 6000更高。

首個基于華大智造DNBSEQ-T7測序儀的獨立驗證結(jié)果于預(yù)印本網(wǎng)站BioRxiv發(fā)布 圖片來源：BioRxiv.org

“實際上，現(xiàn)階段不光是基因測序儀，還包括生化分析儀、免疫化學(xué)發(fā)光儀等都在向國產(chǎn)過渡?！绷鴤ケ硎?，“它的底層邏輯在于，國內(nèi)整體制造業(yè)水平和技術(shù)創(chuàng)新能力的提高?！背烁玫臏y序質(zhì)量外，國產(chǎn)平臺的測序速度也更快。比如，用PE 100通量的芯片來產(chǎn)出1T基因數(shù)據(jù)，DNBSEQ-T7耗時20小時，而Nova Seq 6000則需要24小時，“對于臨床應(yīng)用而言，壓縮下來的4個小時是非常寶貴的?！绷鴤ブ赋?。

但國產(chǎn)替代的過程也并非一蹴而就。

這是因為，腫瘤NGS的有效臨床應(yīng)用，是基因大數(shù)據(jù)、儀器和試劑默契配合的結(jié)果，監(jiān)管端對于基因檢測的要求也不斷收緊，如果中途轉(zhuǎn)換測序平臺，勢必會增加基因測序服務(wù)的成本。因此，起初，嘗試國產(chǎn)測序平臺的多是尚處于產(chǎn)品研發(fā)早期的后發(fā)腫瘤NGS廠商，而商業(yè)化相對成熟的廠商，則在近年來才開始啟用國產(chǎn)平臺?！澳[瘤NGS在臨床的應(yīng)用非常依賴基礎(chǔ)科研的轉(zhuǎn)化，”某頭部腫瘤NGS公司相關(guān)負(fù)責(zé)人告訴動脈網(wǎng)，“在這方面，由于啟動時間更早，基于海外平臺的科研項目數(shù)量和深度都具有優(yōu)勢，全球藥企的藥物研發(fā)也大多基于海外平臺開展，這讓腫瘤NGS廠商在早期開發(fā)中存在一定的路徑依賴，以海外平臺為起點做開發(fā)?！?/p>

“但國產(chǎn)平臺正在快速融入全球的科研生態(tài)和新藥研發(fā)”， 該公司相關(guān)負(fù)責(zé)人介紹，“如果能夠把更多的海外用戶納入到研究中來，讓國產(chǎn)平臺成為基礎(chǔ)的研究工具，我相信它普及的速度會更快?！苯衲?月份華大智造在其2-color測序?qū)＠夹g(shù)和Illumina的專利訴訟中，根據(jù)陪審團(tuán)判決將獲得3.34億美元賠償，并且將在8月底進(jìn)入美國市場。同時，在歐洲市場上華大智造最近也發(fā)布了HotMPS測序試劑，并根據(jù)英國法院簽署的同意令開始接受訂單，這意味著國產(chǎn)平臺的全球化在今年下半年將加速推動。

而隨著國產(chǎn)測序儀性能認(rèn)可度的提高，對那些已經(jīng)商業(yè)化的產(chǎn)品或服務(wù)，腫瘤NGS廠商也啟動了測序平臺的切換的系統(tǒng)評估，甚至摸索雙平臺注冊的新路徑。據(jù)動脈網(wǎng)了解，對于有入院需求的用戶，華大智造提供基因測序儀和自動化等產(chǎn)品，來協(xié)助進(jìn)行院內(nèi)NGS實驗室建設(shè)。越來越多的第三方公司也在開發(fā)國產(chǎn)測序平臺的兼容試劑或分析軟件，為基因測序服務(wù)商根據(jù)院端需求進(jìn)行運營方案設(shè)計提供了更多元化的選擇。

“在當(dāng)前時點選擇轉(zhuǎn)換國產(chǎn)平臺，其實也是看重國產(chǎn)平臺未來可能產(chǎn)生更多臨床應(yīng)用的價值，”這位相關(guān)負(fù)責(zé)人進(jìn)一步表示，“用更高效的技術(shù)平臺體系去帶動更多的臨床轉(zhuǎn)化?！?/p>

此外，出于人類生物數(shù)據(jù)安全性考量，國家不僅出臺了相應(yīng)的法律，更鼓勵各省在采購生命科技核心設(shè)備時鼓勵采購國產(chǎn)化平臺，并將“采購國外基因測序儀”寫入“進(jìn)口限制名單”中，這無疑對國產(chǎn)測序平臺搶占市場形成了助力。

未來，市場重構(gòu)進(jìn)行時

過去10年間，基因測序成本經(jīng)歷了比手機流量費更快的斷崖式下跌，沉淀下的數(shù)據(jù)體量卻急遽擴容。

基因科技的臨床應(yīng)用，是一次又一次高潮迭起的創(chuàng)新探索，也慢慢成為基因測序平臺廠商的必爭之地。從曾一度陷入紅海之爭的伴隨診斷，到如今火熱的MRD檢測和即將到來的泛癌種早篩，基因測序服務(wù)商用NGS技術(shù)解決了人類的許多未知難題，也反復(fù)證明了基因測序在臨床端強大的爆發(fā)力。如今，無論是進(jìn)口廠商還是國產(chǎn)廠商，都在主動加強與中游測序服務(wù)商的聯(lián)系。這看似廠商之間的競爭行為，但本質(zhì)是市場規(guī)則的改變。

對于基因測序儀廠商而言，未來的基因測序市場已經(jīng)不是簡單地賣掉儀器和試劑，而是提供行之有效的解決方案，讓基因測序服務(wù)商的產(chǎn)品和服務(wù)真正能夠嵌入臨床應(yīng)用場景，觸達(dá)終端用戶。因為基因測序儀最大的競爭壁壘，已經(jīng)不是技術(shù)和工藝本身，而是如何用技術(shù)去解決實際問題。

而在這個新的競爭場域里，每個人都重新站在起點上。如果說在上一個競爭階段，發(fā)力更晚的國產(chǎn)基因測序平臺廠商奮力追趕，才逐漸搶回存量市場，未來更大的增量市場卻給了他們一個更友好的起點。因為在新的競爭階段，基因測序平臺廠商和基因測序服務(wù)商的互動成為更加重要的因素。

比如，腫瘤NGS應(yīng)用這個最為成熟的應(yīng)用場景，產(chǎn)品的合規(guī)性已經(jīng)成為幸存下來的基因測序服務(wù)商的標(biāo)配，而臨床滲透能力成為市場競爭的關(guān)鍵點。畢竟，目前已經(jīng)有14款基于NGS技術(shù)的腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品獲得醫(yī)療器械注冊資質(zhì)，而在國內(nèi)，醫(yī)療資源分布不均衡，患者群體也相對分散，院內(nèi)的腫瘤NGS需求差異化程度高。

要推動腫瘤NGS檢測真正進(jìn)入臨床診療流程，相應(yīng)產(chǎn)品必須操作簡單，并能與信息系統(tǒng)整合，這對基因測序儀的自動化、智能化和數(shù)據(jù)安全提出了很大的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)階段，即便進(jìn)口基因測序儀廠商也尚無標(biāo)準(zhǔn)的整體產(chǎn)品組合方案。從而，為基因測服務(wù)商配置臨床的測序產(chǎn)品，也成為基因測序平臺廠商建立競爭優(yōu)勢的關(guān)鍵。而了解國內(nèi)各級醫(yī)院的臨床需求，無疑是國內(nèi)廠商更擅長的事情。

再如，在一些新的應(yīng)用場景，小規(guī)模的模型驗證對于大多數(shù)致力于開發(fā)臨床級腫瘤NGS產(chǎn)品的測序服務(wù)商而言，已經(jīng)完成了know how的探索，眼下的難點在于如果基于穩(wěn)定的測序平臺，完成大規(guī)模，甚至超大規(guī)模的樣本驗證。據(jù)動脈網(wǎng)此前統(tǒng)計，燃石醫(yī)學(xué)的ELSA-seq技術(shù)、和瑞基因的HIFI技術(shù)、鹍遠(yuǎn)生物的PanSeer 、世和基因的MERCURY技術(shù)等基于NGS平臺的泛癌種早篩技術(shù)紛紛完成了大量回顧性樣本的模型驗證，陸續(xù)進(jìn)入大規(guī)模人群前瞻性研究階段，對NGS技術(shù)臨床應(yīng)用的質(zhì)與量都提出了更高要求。

這時，基因測序平臺廠商一方面需要幫助基因測序服務(wù)商控制成本，另一方面，更重要的，則是前置性地配合做一些性能驗證。此前，吉因加副總裁田超在談及MRD產(chǎn)品開發(fā)時，就提出，如果沒有國產(chǎn)化，其實很難把這樣的新產(chǎn)品價格降下來，也很難讓基因技術(shù)惠及更多的國內(nèi)腫瘤患者。而在性能驗證方面，由于項目一旦啟動，規(guī)模巨大，如果中途轉(zhuǎn)換將造成巨大損失，這就需要測序服務(wù)和技術(shù)平臺團(tuán)隊默契協(xié)同，前瞻性地梳理實驗中可能出現(xiàn)的問題，對技術(shù)平臺完成一系列的性能驗證評估。

誠然，國產(chǎn)測序平臺已經(jīng)在一定程度上重構(gòu)了基因科技的上游市場。但如何讓更多基因科技創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為高效的臨床產(chǎn)品，還需要專業(yè)的基因測序服務(wù)和高品質(zhì)的基因測序儀廠商開展更豐富、更深度的合作。而國產(chǎn)測序平臺在生態(tài)互動層面的內(nèi)生優(yōu)勢，無疑給市場帶來了更多期待。那么，國產(chǎn)測序平臺闖入后的市場終局將形成怎樣的結(jié)構(gòu)，我們拭目以待。