文|創(chuàng)瞰巴黎 Agnès Vernet

編輯|Meister Xia

一覽：

• 人工動(dòng)脈和血管的研發(fā)，有利于學(xué)者更好地了解血管中的流體動(dòng)力學(xué)，探索更有效的療法。
• 巴黎綜合理工學(xué)院聯(lián)盟的流體動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室（LadHyX）開發(fā)的人工血管系統(tǒng)正應(yīng)用于與法國(guó)里爾大學(xué)附屬醫(yī)院的合作項(xiàng)目中，用于測(cè)量馮·維勒布蘭德因子的形成和分布。該因子若發(fā)生異常，會(huì)導(dǎo)致血栓形成，阻塞血管。
• 實(shí)驗(yàn)室還開發(fā)了另一種人工血管模型，可用于模擬高血壓、阿爾茲海默癥等微血管病變類疾病。
• Ladhyx的模型可以準(zhǔn)確地模擬腦血管的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，還能植入各類血管組成細(xì)胞和大腦細(xì)胞。

人體內(nèi)的血管細(xì)者如毛發(fā)，寬者如通途大道，是生理功能必不可缺的結(jié)構(gòu)。生理學(xué)家曾以為血管僅僅是具有滲透功能的管狀結(jié)構(gòu)，但事實(shí)上血管中發(fā)生著許多復(fù)雜的物理和生化過程。在巴黎綜合理工學(xué)院聯(lián)盟的流體動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)室（LadHyX），學(xué)者Abdul Barakat帶領(lǐng)的課題組正對(duì)此問題展開研究。

課題組通過制造不同尺寸大小的人工動(dòng)脈和血管，研究疾病等生理現(xiàn)象的成因。當(dāng)代生物學(xué)研究往往不重視動(dòng)脈中的流體動(dòng)力學(xué)作用，本課題的目的就是將流體動(dòng)力學(xué)因素納入生理現(xiàn)象的分析中。課題組設(shè)計(jì)了兩種人工血管模型，可以靈活調(diào)整，用于探究多種醫(yī)學(xué)難題。

01 利用人造血管模型研究冠狀動(dòng)脈疾病

第一種人工血管模型以膠原蛋白水凝膠為基質(zhì)，管內(nèi)徑3毫米，外徑4.5毫米，管內(nèi)植入平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞（在人體動(dòng)脈中實(shí)際存在的細(xì)胞）。這一模型模擬的是為心臟供氧的冠狀動(dòng)脈，能再現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓強(qiáng)高、存在剪切流動(dòng)的流型，可用于研究動(dòng)脈粥樣硬化。

為了分析細(xì)胞對(duì)人工引入的機(jī)械因素的反應(yīng)，課題組使用高分辨率成像系統(tǒng)，如共聚焦熒光顯微鏡、阻抗型傳感器，安裝在人造動(dòng)脈壁上，實(shí)現(xiàn)了真正的三維空間分析，讓血管里所有細(xì)胞動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象盡收眼底。這種研究方法有利于觀測(cè)細(xì)胞反應(yīng)機(jī)理，以及血管壁上不同類型的細(xì)胞如何相互作用。

LadHyX與里爾大學(xué)附屬醫(yī)院合作，將模型用于測(cè)量馮·維勒布蘭德因子的形成和分布。該因子若發(fā)生異常，會(huì)導(dǎo)致血栓形成，阻塞血管。同時(shí)，澳洲悉尼的新南威爾士大學(xué)使用該模型研究湍流對(duì)動(dòng)脈壁的影響；法國(guó)斯特拉斯堡的獻(xiàn)血站使用該模型研究血液中血小板的形成。

在Ladhyx，研究者使用模型深入分析血管在植入支架后如何愈合。在血管里植入支架，能支撐狹窄血管，保持血流通暢，但支架植入手術(shù)可能會(huì)傷害血管腔內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞，反而使血管變得更窄。使用模型，能預(yù)測(cè)不同類型的支架植入后血管的愈合方式，有利于避免術(shù)后血管變窄的現(xiàn)象[1]。

02 利用人造血管模型研究微血管病變類疾病

第二種模型仍然以膠原蛋白水凝膠為基質(zhì)，直徑為120-150μm [2]，可用于模擬高血壓、阿爾茲海默癥等微血管病變類疾病。通常認(rèn)為，阿爾茲海默癥的致病機(jī)制是肽（β-淀粉樣蛋白、過度磷酸化的Tau蛋白）在大腦中異常積累。在過去的幾十年中，學(xué)界投入了大量資源研究此假說，卻沒有產(chǎn)生任何實(shí)質(zhì)性的臨床成果?，F(xiàn)在，有人提出阿爾茲海默癥可能是微血管病變導(dǎo)致。實(shí)驗(yàn)顯示，阿爾茲海默癥的發(fā)病與腦灌注不足（大腦中血流量異常）的確存在一定關(guān)聯(lián)。

在動(dòng)物模型中，通過調(diào)整大腦灌注，可觀察神經(jīng)元的退化和與阿爾茨海默癥相關(guān)的肽的積累，由此有學(xué)者提出了一個(gè)假設(shè)：大腦中機(jī)械因素的異常可能會(huì)引發(fā)疾病，或者讓疾病惡化。Ladhyx的模型可以準(zhǔn)確地模擬腦血管的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，還能植入各類血管組成細(xì)胞和大腦細(xì)胞，并靈活調(diào)整細(xì)胞配比，重現(xiàn)多種生理狀態(tài)。

Ladhyx的模型為研究機(jī)械力對(duì)生物過程的作用開拓了新疆域。過去的研究已表明機(jī)械力的確能影響蛋白質(zhì)的表達(dá)，所以Ladhyx未來將進(jìn)一步地研究機(jī)械因素和生化因素的具體互動(dòng)機(jī)理。

模型在臨床中的應(yīng)用

數(shù)學(xué)建模、生物工程和計(jì)算機(jī)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，讓模擬度更高的人類病理學(xué)建模成為可能。在最近召開的虛擬人體生理學(xué)大會(huì)（Virtual Physiological Human Conference）發(fā)表的一篇報(bào)告中 [3]，專家們指出新一代的模型已經(jīng)在臨床醫(yī)學(xué)得到了多種應(yīng)用。

新一代模型可以揭示前所未知的生理病理學(xué)奧秘，有利于新療法的開發(fā)。例如，法國(guó)雷恩大學(xué)的兩名學(xué)者 Virginie Le Rolle 和 Alfredo Hernández 帶領(lǐng)的課題組正是使用建模來研究阻塞性睡眠呼吸暫停，分析呼吸、新陳代謝和肺力學(xué)之間的相互關(guān)系。

有一些模型可以結(jié)合患者的個(gè)人數(shù)據(jù)進(jìn)行個(gè)性化計(jì)算分析，讓病情管理更具針對(duì)性。奧地利格拉茨醫(yī)科大學(xué)學(xué)者Gernot Plank 指導(dǎo)開發(fā)了心臟電生理模型，可結(jié)合患者的實(shí)際MRI 和 ECG 數(shù)據(jù)，以期實(shí)現(xiàn)個(gè)性化。

還有一些模型可以用于預(yù)測(cè)人體健康狀態(tài)，并制定治療方案，例如葡萄牙波爾圖大學(xué)學(xué)者Fernanda Fidalgo 設(shè)計(jì)的剖腹產(chǎn)術(shù)后愈合模型。總之，數(shù)字建?？梢砸远喾N形式與臨床實(shí)踐結(jié)合。

參考資料：

1. E.E. Antoine et al. (2016), J R Soc Interface, 13 (125) : 20 160 834. doi : 10,109 8/rsif.2016.0834

2. C.A. Dessalles et al. (2021), Biofabrication 14 (1), 015003. doi : 10,108 8/1758–5090/ac2baa

3. I. E Vignon-Clementel et al., Ann Biomed Eng (2022) 50(5):483–484. doi: 10.1007/s10439-022–02943 y