文｜創(chuàng)瞰巴黎 Agnès Vernet

編輯｜Meister Xia

導(dǎo)讀：

當(dāng)病原微生物與抗生素反復(fù)接觸后，就會出現(xiàn)抗生素耐藥性，從而使感染更難治療，并且通常會導(dǎo)致以前可以預(yù)防的死亡。如今，抗生素耐藥性已成為一個(gè)嚴(yán)重的全球健康問題，影響著人類、動物的健康和環(huán)境衛(wèi)生。

新型抗生素的研發(fā)是否仍在進(jìn)行？研發(fā)新藥面臨了哪些問題？應(yīng)對抗生素耐藥性問題，法國推出了哪些舉措？法國科學(xué)記者協(xié)會(AJSPI)主席Agnès Vernet圍繞“如何克服日益增長的抗生素耐藥性問題”展開一系列討論，本篇為Agnès Vernet”抗擊抗生素耐藥性”系列一。

一覽：

• 英國政府2015年任命經(jīng)濟(jì)學(xué)家吉姆 奧尼爾撰寫的報(bào)告顯示，到2050年，全球死于抗生素耐藥性的人可能會超過癌癥死亡人數(shù)。
• 研發(fā)抗生素的傳統(tǒng)方法是：若在實(shí)驗(yàn)室中發(fā)現(xiàn)某種微生物能殺死病菌，則提取其發(fā)酵產(chǎn)物作為抗生素使用。但這種方法早已失效。
• 一些其他的藥企正嘗試使用噬菌體、特殊的病毒和細(xì)菌來開發(fā)新療法。
• 每個(gè)細(xì)菌感染病例都具有其生理獨(dú)特性，故新藥開發(fā)的臨床試驗(yàn)難度較大。

應(yīng)對當(dāng)前的抗生素耐藥性問題，是否意味著科研思路、臨床試驗(yàn)規(guī)范、商業(yè)模式等方方面面都要變革？

抗生素耐藥性問題愈發(fā)嚴(yán)重，世衛(wèi)組織已發(fā)出警告：人類即將進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”，距離公共健康危機(jī)僅一步之遙。據(jù)巴黎綜合理工學(xué)院聯(lián)盟光學(xué)與生物科學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授Hannu Myllykallio介紹，英國政府任命經(jīng)濟(jì)學(xué)家吉姆 奧尼爾撰寫的報(bào)告[1]顯示，到2050年，全球死于抗生素耐藥性的人可能會超過癌癥死亡人數(shù)。

科學(xué)界是否已放棄開發(fā)治療細(xì)菌性疾病的藥物？并沒有！Myllykallio教授強(qiáng)調(diào)：“當(dāng)前許多卓越的科研院所都在努力開展研究，但面臨重重挑戰(zhàn)?！蔽挥诜▏杀死５纳锛夹g(shù)企業(yè)Deinove致力于結(jié)合合成生物學(xué)技術(shù)與罕見細(xì)菌研究，研發(fā)新型抗生素，企業(yè)創(chuàng)新負(fù)責(zé)人Michael Mourez表示，限制新型抗生素開發(fā)的挑戰(zhàn)有三方面：技術(shù)挑戰(zhàn)、臨床試驗(yàn)挑戰(zhàn)、資金挑戰(zhàn)。

01. 技術(shù)挑戰(zhàn)

當(dāng)前，許多藥物的開發(fā)遇到了科研瓶頸。雖然這一挑戰(zhàn)不僅限于抗生素，但仍值得重視。Mourez解釋：“研發(fā)抗生素的傳統(tǒng)方法是：將致病菌與微生物在實(shí)驗(yàn)室里共同培養(yǎng)，若發(fā)現(xiàn)某種微生物能殺死病菌，則提取其發(fā)酵產(chǎn)物作為抗生素使用。但對于革蘭氏陰性菌，這種方法在四十年前就失效了，對革蘭氏陽性菌，也在二十年前失效。我們該轉(zhuǎn)變研發(fā)方式了。”

研究者的確在努力探索新手段。其中，靶向篩查被寄予厚望。靶向篩查，指在化學(xué)物質(zhì)庫中，篩選出對于已知靶標(biāo)有作用的物質(zhì)，作為新抗生素使用。但Mourez指出：“這種方式行不通，因?yàn)?0世紀(jì)的藥理學(xué)過度關(guān)注藥物對人類細(xì)胞的療效，并沒有充分地考慮每種細(xì)菌的特殊性，特別是革蘭氏陰性菌?！敝扑帢I(yè)對細(xì)菌的研究甚少，對微生物學(xué)的了解明顯不足。

原本備受矚目的基因組學(xué)手段，現(xiàn)在似乎落了空?！拔覀儽疽詾?，只要掌握了致病菌的基因組，就足以確定該疾病的靶標(biāo)，但卻忽視了致病菌基因轉(zhuǎn)錄過程帶來的變數(shù)。致病細(xì)菌在宿主體內(nèi)如何活動，具體到在每個(gè)器官里如何活動，都是無法在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境里重現(xiàn)的?！?/p>

科學(xué)界對其遭遇的挫折直言不諱。阿斯利康[2]和葛蘭素史克[3]甚至分別在2007年和2015年發(fā)布了報(bào)告，承認(rèn)其研究未產(chǎn)生任何成果，盡管它們曾經(jīng)壯志躊躇。

如今，科研機(jī)構(gòu)仍在不懈地開拓研發(fā)新思路。Myllykallio教授指出：“有些實(shí)驗(yàn)室開始使用人工智能系統(tǒng)，提高研發(fā)工作效率，以及化學(xué)物質(zhì)庫分析的效率。”AI算法可以篩選出最有可能產(chǎn)生療效的化學(xué)結(jié)構(gòu)，然后由科研人員根據(jù)AI建議的結(jié)構(gòu)人工合成相應(yīng)的物質(zhì)，進(jìn)行療效評估。這種藥物開發(fā)手段暫時(shí)還未成功地開發(fā)出新抗生素，但美國藥企Insilico Medicine在2022年完全由AI設(shè)計(jì)的一種抗生素現(xiàn)已進(jìn)入一期試驗(yàn)。

一些其他的藥企則使用噬菌體（能感染細(xì)菌的病毒）來開發(fā)新療法，如法國藥企Pherecydes就采納了這一策略，同時(shí)還應(yīng)用了合成生物學(xué)技術(shù)。

還有一些藥企在努力開發(fā)“抗毒性”療法：不抑制致病菌的繁殖，而是將致病菌“無害化”，減少其對人體的損害[4]。但Mourez對此持謹(jǐn)慎態(tài)度：“我們還不知道這種手段是否有效，特別是在實(shí)際的人體內(nèi)環(huán)境中?！?Myllykallio教授也指出：“在實(shí)驗(yàn)室里找到對致病菌有作用的活性物質(zhì)不難，難在證明這些活性物質(zhì)在人體中也能發(fā)揮藥效，而且對人體無害。這須要大量的研究。我們不能再用老辦法開發(fā)藥物了?！?/p>

圖片來源：PI France

02. 臨床試驗(yàn)挑戰(zhàn)

開發(fā)新藥，不僅要考慮藥物有效性。Mourez解釋道：“某種物質(zhì)若通過臨床前測試，隨后的難題就是確定用藥劑量，既要保證有效，又不能對人體產(chǎn)生太大毒性。確定抗生素的用藥量特別困難?！敝档米⒁獾氖牵?xì)菌感染致病，往往是因?yàn)橹虏【谌梭w內(nèi)大量繁殖，要斬草除根，必然要加大劑量。

在生物學(xué)中，用藥劑量的確定是個(gè)永恒的難題，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)時(shí)所用的模型永遠(yuǎn)是“不完美”的?！澳芨腥救说牟【灰欢芨腥拘∈?，所以研究者只好使用免疫系統(tǒng)存在缺陷的動物?！彪m然可以通過體外實(shí)驗(yàn)預(yù)判抗生素的藥效，但脫離了人體內(nèi)的生理環(huán)境，這種結(jié)果缺乏參考意義。所以說，在用藥劑量方面，傳統(tǒng)的研究手段也已失效?！?/p>

證明新抗生素的臨床有效性也是個(gè)大難題。Mourez指出：“現(xiàn)在使用的許多抗生素都是很久以前開發(fā)的，當(dāng)時(shí)還沒有嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)規(guī)范。在如今，想確鑿地證明某種新抗生素比老抗生素有效，幾乎不可能?！倍?，臨床試驗(yàn)的難度還在不斷加大。由于每個(gè)細(xì)菌感染病例都具有其獨(dú)特性，無法選出一批高統(tǒng)一性的患者作為試驗(yàn)對象。使用實(shí)驗(yàn)組vs對照組（安慰劑）的控制變量法，嚴(yán)重違背了醫(yī)療倫理道德。證明某種新化學(xué)物質(zhì)存在明顯優(yōu)勢，也十分不容易，何況醫(yī)生們并不指望新抗生素藥效比舊的高，只要作用機(jī)理不同、藥效不變，醫(yī)生們就很滿意了。

當(dāng)前藥物開發(fā)困難重重，導(dǎo)致印度和北非國家深受其害。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）都不重視在這些地區(qū)開展臨床試驗(yàn)。最近EMA啟動了三項(xiàng)試點(diǎn)臨床試驗(yàn)（三期試驗(yàn)），所需的資金和試驗(yàn)者人數(shù)都不小?！敖邮軠y試的人越多，發(fā)生中毒事件的可能性就越大?！?/p>

總而言之，現(xiàn)在按照傳統(tǒng)途徑按部就班地開發(fā)出來的新藥屈指可數(shù)，大部分則是通過“同情用藥”途徑獲得許可。同情用藥，指對于現(xiàn)有藥品無法治療的患者，允許其使用未經(jīng)上市許可的試驗(yàn)用藥物。該途徑較為便捷，能大大縮短藥品獲得審批的時(shí)間。

因此，美國FDA和歐洲EMA近年來改變了其監(jiān)管新抗生素的方式?，F(xiàn)在，在部分情況下，新藥只需要完成小規(guī)模二期試驗(yàn)（“概念驗(yàn)證試驗(yàn)”）就能獲得上市許可，不過相關(guān)企業(yè)須承諾獲批后繼續(xù)開展更多臨床試驗(yàn)，并持續(xù)關(guān)注藥物的抗藥性和安全性（即開展四期試驗(yàn)）。

03. 資金挑戰(zhàn)

第三重挑戰(zhàn)是經(jīng)濟(jì)方面的。Mourez 稱：“開發(fā)一款抗生素，成本約13億美元，耗時(shí)約10-15年?！毕喈?dāng)于開發(fā)一款抗免疫性炎癥或抗腫瘤藥物。但新抗生素批準(zhǔn)后，不像抗腫瘤藥物一樣能立刻上市銷售，而是會被留作‘最后一道防線’?！?/p>

“抗生素?zé)o論藥效好壞，銷量都相差無幾?！彼?，不能指望市場給研發(fā)提供充足的激勵。藥企的研發(fā)投入若想得到回報(bào)，只得靠抗生素的銷售底價(jià)?！?015年上市的頭孢唑烷-他唑巴坦、頭孢他啶-阿維巴坦的療程單價(jià)皆在1萬美元左右——聽起來很昂貴，但只有罕見病的藥價(jià)才會這么高?！贬t(yī)生在一線抗生素起不到作用時(shí)，才會給患者開新抗生素。因此，“上述兩種新型二聯(lián)抗生素總銷售額只有1億美元。新藥的開發(fā)、管控、營銷，包括參與抗生素耐藥性監(jiān)測站項(xiàng)目、進(jìn)行藥效宣傳推廣，都需要企業(yè)投入資金。而銷售額跟這些成本相比，簡直是杯水車薪。”

因此，開發(fā)抗生素的藥企都希望行業(yè)向新商業(yè)模式轉(zhuǎn)型。Mourez 表示：“歐洲抗生素耐藥性研究生物技術(shù)企業(yè)聯(lián)盟BEAM提倡建立專利轉(zhuǎn)移機(jī)制，助力開發(fā)抗生素的小型企業(yè)獲得融資?；蛘呖梢圆扇☆愃颇物w的‘訂閱模式’，以國家為單位向企業(yè)‘訂閱’抗生素，‘訂閱費(fèi)’固定，不與銷量掛鉤，以此確保企業(yè)有足夠的研發(fā)資金。”這是初創(chuàng)企業(yè)在癡人說夢嗎？不！美國近年已通過《PASTEUR法案》[5]推行了這種模式，而英國也在考慮在兩種新藥的評估中引入“訂閱模式”[6]。新模式能扭轉(zhuǎn)抗生素藥效每況愈下的局勢嗎？我們拭目以待。

由 Agnès Vernet 采訪

參考資料：

1. https://wellcomecollection.org/works/x88ast2u

2.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26139286/

3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17159923/

4.https://www.nature.com/articles/nrd.2017.23

5.https://www.pewtrusts.org/en/research-and-analysis/articles/2021/09/09/legislation-aims-to-jump-start-antibiotic-development-to-battle-superbugs

6.https://www.nice.org.uk/news/article/nice-reaches-important-milestone-in-the-uk-s-efforts-to-tackle-antimicrobial-resistance

Hannu Myllykallio

巴黎綜合理工學(xué)院聯(lián)盟光學(xué)與生物科學(xué)實(shí)驗(yàn)室教授、法國國家科學(xué)研究中心（CNRS）研究主任

Michael Mourez

法國生物技術(shù)企業(yè)Deinove創(chuàng)新負(fù)責(zé)人