文｜財健道 吳妮 張羽岐
編輯｜尹莉娜
“一針就不餓了，滿滿的飽腹感”
“用完一支，掉了5斤”
“比利拉魯肽效果好”……
2021年7月起，社交平臺如小紅書等開始出現(xiàn)關(guān)于“減肥針”的分享貼，且聲浪越來越高。
這款新晉“減肥神藥”，是原本被用于糖尿病患者的降糖藥——長效GLP-1受體激動劑司美格魯肽，同樣“走紅”的還有同一廠商諾和諾德研發(fā)的上一代GLP-1類降糖藥利拉魯肽。
GLP-1受體激動劑可有效降低血糖，“主戰(zhàn)場”在糖尿病治療領(lǐng)域，目前獲CDE批準的適應(yīng)證僅有糖尿病一項。利拉魯肽2011年在國內(nèi)獲批，2017年7月進入醫(yī)保。司美格魯肽2021年4月在中國上市，12月被納入醫(yī)保，近半年的時間，在中國的銷售額就達到4600萬美元。
GLP-1類藥被熱議的“減重”適應(yīng)證，在臨床研究中被多次證實起到減重效果，現(xiàn)已在美國和歐盟廣泛地用于體重控制。但值得注意的是，其尚未獲得CDE批準，國內(nèi)用GLP-1受體激動劑治療肥胖仍屬于超適應(yīng)證用藥。
為了在國內(nèi)拓展這一適應(yīng)證，華東醫(yī)藥、愛美客子公司北京諾博特生物、江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團、北京亦莊國際蛋白藥物技術(shù)有限公司四家藥企在研發(fā)利拉魯肽仿制藥，皆開展了減重適應(yīng)證的臨床研究。
華東醫(yī)藥進展最快，其利拉魯肽注射液（肥胖或超重適應(yīng)證）的上市許可申請已于7月12日獲得受理，有望于2022年底前獲批上市。
有業(yè)內(nèi)人士預(yù)計，減重適應(yīng)證獲批后，利拉魯肽有望成為華東醫(yī)藥繼阿卡波糖、百令膠囊之后的第三款20億級別大品種。
01、“降糖藥”，為什么能減肥？
檢索小紅書等社交平臺，GLP-1類藥物“減肥功效”凸顯。
GLP-1又稱為胰高血糖素樣肽-1，是一種主要由腸道L細胞所產(chǎn)生的激素，屬于一種腸促胰島素，GLP-1的特殊生理作用有助于糖尿病治療。
上世紀90年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)GLP-1能夠促進胰島素分泌，而后又在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分離到一種與GLP-1同源性達53%的腸促胰島素類似物Exendin-4，也就說后來常說的艾塞那肽。
北京朝陽糖尿病醫(yī)院院長王執(zhí)禮，對GLP-1的作用有著深入的研究。
1995年，王執(zhí)禮在博士論文中，對內(nèi)源性胰高糖素樣多肽（GLP-1）對胰島B細胞分泌胰島素調(diào)控作用，做了深度論述。論文發(fā)表于世界著名醫(yī)學(xué)雜志《臨床研究雜志》(J. Clin. Invest. The American Society for Clinical Investigation, Inc. Volume 95, January 1995)，該雜志還為此在首頁發(fā)表編者按(editorial)(J. Clin. Invest. The American Society for Clinical Investigation, Inc. Volume 95, January 1995)，稱之為“糖尿病研究的新進展”。王執(zhí)禮是第十一、十二屆全國政協(xié)委員，中國醫(yī)學(xué)基金會糖尿病專業(yè)委員會主任委員，英國皇家研究生醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)哲學(xué)博士，曾任英國帝國理工醫(yī)學(xué)院高級研究員、客座教授。
王執(zhí)禮是在英國皇家研究生醫(yī)學(xué)院代謝醫(yī)學(xué)系（后合并到英國帝國理工醫(yī)學(xué)院代謝醫(yī)學(xué)系）工作期間，通過實驗室研究，發(fā)現(xiàn)GLP-1的前述作用的，它能顯著降低餐后高血糖狀態(tài)。
在生理狀態(tài)下，同等劑量的口服葡萄糖可較靜脈輸注葡萄糖引發(fā)更多的胰島素釋放，這表明有內(nèi)源性物質(zhì)可在人體進食葡萄糖后促進胰島β細胞分泌胰島素，這種呈葡萄糖依賴方式促進胰島素釋放的物質(zhì)是小腸內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生的一類多肽激素，內(nèi)分泌學(xué)界將其命名為腸促胰島激素。
人體內(nèi)發(fā)揮主要生理作用的腸促胰島激素包括胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，在它們作用下分泌的胰島素占餐后總分泌量的很大部分。這種腸促胰島激素可與胰島β細胞和多種其它細胞表面的特異性受體結(jié)合，發(fā)揮降糖作用。
“一般情況下胰島(Pancreatic Islets)在原代培養(yǎng)(Primary Culture)中2-3天后結(jié)構(gòu)就會逐漸“模糊”，直至進入崩解狀態(tài)，但加入GLP-1后，胰島存活期延長，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且功能存在，在一定程度上保護了胰島結(jié)構(gòu)?！?/p>
當時只是在實驗室中發(fā)現(xiàn)，后來的20多年的時間里，在這個原理基礎(chǔ)上，很多公司研制了多個應(yīng)用于糖尿病臨床治療的藥物，為全球很多2型糖尿病患者所用。
無論是過去還是現(xiàn)在，各種類型的胰島素依舊是治療糖尿病的最重要藥物之一，但有了GLP-1類藥物之后，聯(lián)合用藥的效果更顯優(yōu)勢。與以往雙胍類、SGLT-2類等藥物不同的是，GLP-1減重效果更明顯。
王執(zhí)禮提到，其原理在于，GLP-1使用后有明顯飽腹感，延遲胃排空時間，使攝入量減少，有較明顯的減輕體重作用，但療效因人而異，像比較瘦的人、胃下垂、胃動力不足、胃潰瘍患者等未必適用。任何藥物都有正性、負性作用，使用GLP-1也需遵照“循證醫(yī)學(xué)、精準醫(yī)療”用藥原則。
除此以外，老人或一些易低血糖的糖尿病患者，在使用降糖藥物，尤其是使用促泌劑時，較易發(fā)生低血糖。GLP-1的優(yōu)勢在于低血糖情況下，GLP-1與β細胞表面的特異性受體結(jié)合，僅引發(fā)鈣離子的少量內(nèi)流和胰島素的微量釋放，血糖不再進一步降低或小幅度降低，可減少低血糖風險。
除了用于治療糖尿病，GLP-1類藥物減肥效果也是“立竿見影”。
在國外已應(yīng)用于臨床場景中，盡管這一適應(yīng)證尚未在國內(nèi)獲批，但國內(nèi)聯(lián)合用藥的“減重浪潮”已經(jīng)在國內(nèi)刮起。
02、“肥胖走得快，卷土重來也快”
早在2014年和2015年，諾和諾德的利拉魯肽（GLP-1受體激動劑之一，商品名Saxenda ）就被FDA、EMA（歐洲藥品管理局）批準了肥胖或超重適應(yīng)證。2021年6月，司美格魯肽也被FDA批準用于減重。
一些實驗數(shù)據(jù)顯示，在諾和諾德利拉魯肽的Ⅲ期臨床試驗中，患者堅持使用利拉魯肽56周之后，約有62%的肥胖患者體重下降5%，34%的患者體重下降幅度達到10%。
而另一項以328人為案例的真實世界研究則顯示，經(jīng)過 6個月治療，使用者體重降幅達8.47%，77.73%的患者體重下降≥5%，34.06%患者體重下降>10%。
此前，4月28日，禮來公布替西帕肽（Tirzepatide）III期臨床結(jié)果。在72周注射之后，替西帕肽治療的亞組（接受最高劑量）平均體重降低22.5%（約24公斤），63%的受試者體重降低至少20%。
效果顯而易見。
但是，個體的差異化下，并非每個人都能用GLP-1系列藥物減肥。
領(lǐng)路資本聯(lián)合創(chuàng)始人龔默直言，現(xiàn)階段，很多人喜歡將其用于減肥，相較于市面上其他減肥產(chǎn)品（詳見《財健道》文章打破禁藥宿命，減肥藥的黃金時代來了？），盡管GLP-1系列藥物有惡心、嘔吐等副反應(yīng)，但總它的作用機理、原理確實效果不錯，副作用在調(diào)整劑量之下也會減輕，成為不少肥胖、超重患者的期待的“良藥”。
但是GLP-1系列藥物的減肥原理決定了它與控制飲食關(guān)系密切，用藥后的確可以減重10%-15%，但停藥后，若不注意飲食，肥胖走得快，來的也快。
據(jù)市場觀察者言，像諾和諾德的司美格魯肽，在實體綜合醫(yī)院、互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院、京東、購物平臺均有銷售，除此以外，有證劵分析師認為，司美格魯肽藥物作用的“減肥之風“使其同時具備了醫(yī)藥與醫(yī)美屬性，或能在醫(yī)美機構(gòu)銷售，當然這一切的前提需要具備合法的處方權(quán)。
《處方管理辦法》規(guī)定，醫(yī)師應(yīng)當根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項等開具處方。
在王執(zhí)禮看來，醫(yī)生在給患者用藥時一定要根據(jù)患者具體病情制定科學(xué)、精準的個體化治療。
“任何藥物都有適應(yīng)證、副作用和禁忌癥，醫(yī)生一定要根據(jù)患者病情做出準確判斷并制定個體化具體用藥方案，否則就是對病人的不負責任和專業(yè)水平低的表現(xiàn)。”王執(zhí)禮在接受《財健道》采訪時直言。
在龔默看來，相較于減肥，或許對于2型糖尿病的意義更大，GLP-1藥物原本就是人源多肽類藥物，主要的成分結(jié)構(gòu)其實也是來源于人體，我認為在糖尿病的這個方面GLP-1是個好藥，它對心血管有保護作用，而且它是一個反饋型藥物，也避免了傳統(tǒng)胰島素的問題。
近年來，中國糖尿病患病人數(shù)逐年增加，其中2021年中國糖尿病患病人數(shù)約為136.8百萬人，同比增長2.8%。
隨之快速增長的是糖尿病藥物市場規(guī)模，2021年中國糖尿病藥物市場規(guī)模約為746億元，同比增長18%。根據(jù)Frost&Sullivan的預(yù)測，中國的降糖藥市場將在2023年和2028年分別達到1184億元和2131億元。
其中，GLP-1類藥在中國降糖藥市場占比極低，僅為1%左右，全球GLP-1類藥占到降糖藥物市場的12%。以2020在糖尿病治療市場分布來看，國內(nèi)，GLP-1（利拉魯肽、司美格魯肽等）仍處于萌芽階段（占比2.6%），明顯少于國外，但使用者近兩年來逐漸增多。
龔默認為，國內(nèi)外仍有很大用藥代差，未來應(yīng)該還有很大市場空間。
03、跨國藥企激烈交鋒，本土藥企內(nèi)卷開始
面對極具吸引力的市場，藥企蜂擁而入，引領(lǐng)GLP-1RA藥物幾經(jīng)迭代。
自從2005年第一款GLP-1RA艾塞那肽上市以來，全球共獲批上市11種GLP-1RA藥物，其中在國內(nèi)批準上市的藥物包括貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞魯肽、司美格魯肽。
迭代背后，是企業(yè)的你追我趕。特別是諾和諾德和禮來之間，交鋒十分激烈。利拉魯肽、司美格魯肽等標桿性藥物正是在這個過程中出世。
2009年，諾和諾德拋出利拉魯肽注射劑，表現(xiàn)出優(yōu)秀的降糖作用，先后獲得EMA和FDA批準。作為短效劑型，利拉魯肽注射劑半衰期短，需要每天注射一次。利拉魯肽自上市之日起，就成為了最暢銷的GLP-1受體激動劑之一，并持續(xù)至今。
為進行差異化競爭，禮來推出了一周給藥一次的度拉糖肽。度拉糖肽于2014年獲FDA批準用于治療2型糖尿病，2019年開始力壓利拉魯肽，穩(wěn)居銷量榜首。
2017年，諾和諾德再度出擊，也推出了長效劑型司美格魯肽Wegovy，頂替利拉魯肽成為諾和諾德的核心產(chǎn)品。根據(jù)諾和諾德2021年年報，其兩款產(chǎn)品利拉魯肽和司美格魯肽在中國地區(qū)的銷售額為17.92億元，占整體GLP-1市場銷售額的74%，由此估計國內(nèi)GLP-1市場2021年達到24.21億元。
2022年，禮來另辟蹊徑，開發(fā)出GLP-1/GIP雙靶點藥物替西帕肽（Tirzepatide）。替西帕肽在頭對頭臨床試驗中，擊敗了司美格魯肽。替西帕肽于5月13日獲得美國FDA批準上市，每月治療標價（4支）約為974美元，低于諾和諾德司美格魯肽的價格（每月1349美元）。
一場好戲即將上演。
講到這里，GLP-1藥物領(lǐng)域都還是跨國藥企的天下。
隨著本土藥企研發(fā)能力提升，利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽專利保護期的逼近，本土藥企的競賽也逐漸拉開帷幕。
利拉魯肽和司美格魯肽的核心專利到期時間為2024年和2026年。Insight數(shù)據(jù)庫的信息顯示，目前，國內(nèi)已有17家開發(fā)利拉魯肽的企業(yè)（包括原研），而開發(fā)肥胖適應(yīng)證的有4家。華東醫(yī)藥已提交上市申請。國內(nèi)申報司美格魯肽類似藥的企業(yè)至今已有 3 家，分別是聯(lián)邦制藥、九源基因和麗珠醫(yī)藥。
值得關(guān)注的是，全球市場上，司美格魯肽已完成對利拉魯肽的反超，利拉魯肽仿制藥的窗口期會不會比較短？
龔默認為，也許留給利拉魯肽仿制藥的窗口期不多了，但利拉魯肽仿制藥仍然有一定的成本優(yōu)勢，未來有可能和司美格魯肽形成高低搭配的格局，有利于GLP-1藥物的推廣，這也是我們業(yè)內(nèi)人士希望看到的，而不是大家互相卷死對方。
對原研藥來說，想要謀求一定的市場份額，找到突破口很重要。
目前業(yè)內(nèi)熱議的兩個研發(fā)重點是延長半衰期和研制口服藥，提高患者依從性。
王執(zhí)禮認為沒有一個統(tǒng)一的研發(fā)方向，因為臨床需求依病情而定，患者的病情不能一概而論。有的病人需要藥物作用時間短，療效快而強，有的病人需要藥物作用時間長，用藥方便療效持久。因為半衰期長意味著藥物作用時間長，但同時副作用發(fā)揮起來也長。如果是短效劑型，在產(chǎn)生副作用后立刻停藥，能夠緩解副作用。但長效劑型做不到這一點。他主張多種劑型齊頭并進，滿足不同適應(yīng)證的治療需求。
替西帕肽彎道超車司美格魯肽之后，拓展多靶點也成為藥企的重要發(fā)力點。
目前處于臨床階段的品種中，信達生物的IBI362、東陽光藥的HEC88473、翰森制藥的HS-20094等為雙靶點藥物。
“卷中之王”華東醫(yī)藥不僅布局了雙靶點藥物（SCO-094、DR10627、DR10628），還有一款同時靶向GLP-1R、GCGR和FGF21R的長效三靶點激動劑DR10624在海外獲批臨床。
并不是越卷越有利。
舉個例子，多靶點藥物如禮來的替西帕肽，它是多個分子合成的藥物、生產(chǎn)難度很大。其制造成本和用藥量高于司美格魯肽，未來是否具有優(yōu)勢并不能確定，可能還要持續(xù)動態(tài)的看，龔默如是說。
在探討國產(chǎn)GLP-1類藥未來市場空間時，龔默更多地從藥物成本角度出發(fā)，利拉魯肽等GLP-1類藥的成本相比傳統(tǒng)糖尿病治療藥物更高，即使市場需求很大，但可能實際GLP-1類藥物在糖尿病治療領(lǐng)域占比仍不高。她很看好這款藥的市場空間，但也認為企業(yè)后續(xù)可能要考慮的核心問題是如何降低成本，讓更多的患者能夠使用GLP-1類藥物。
（作者系《財經(jīng)》研究員）
制圖｜張羽岐
參考文獻
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【4】千億降糖市場激戰(zhàn)正酣，GLP-1RA巨頭神仙打架-手機金融界 (jrj.com.cn).億歐網(wǎng).林怡齡.2022.7.1
【5】正面交鋒！禮來Tirzepatide定價出爐 低于諾和諾德司美格魯肽.新浪醫(yī)藥新聞 .2022.5.23
【6】口服GLP-1R來了！諾和諾德司美格魯肽片在中國申報上市.醫(yī)藥魔方.2022.5.30
【7】糖尿病的“克星”:揭秘百年GLP-1的前世今生和未來.賢集網(wǎng).醫(yī)藥品讀.2022.7.18