文｜財健道 吳妮 張羽岐
編輯｜尹莉娜
“一針就不餓了，滿滿的飽腹感”
“用完一支，掉了5斤”
“比利拉魯肽效果好”……
2021年7月起，社交平臺如小紅書等開始出現關于“減肥針”的分享貼，且聲浪越來越高。
這款新晉“減肥神藥”，是原本被用于糖尿病患者的降糖藥——長效GLP-1受體激動劑司美格魯肽，同樣“走紅”的還有同一廠商諾和諾德研發(fā)的上一代GLP-1類降糖藥利拉魯肽。
GLP-1受體激動劑可有效降低血糖，“主戰(zhàn)場”在糖尿病治療領域，目前獲CDE批準的適應證僅有糖尿病一項。利拉魯肽2011年在國內獲批，2017年7月進入醫(yī)保。司美格魯肽2021年4月在中國上市，12月被納入醫(yī)保，近半年的時間，在中國的銷售額就達到4600萬美元。
GLP-1類藥被熱議的“減重”適應證，在臨床研究中被多次證實起到減重效果，現已在美國和歐盟廣泛地用于體重控制。但值得注意的是，其尚未獲得CDE批準，國內用GLP-1受體激動劑治療肥胖仍屬于超適應證用藥。
為了在國內拓展這一適應證，華東醫(yī)藥、愛美客子公司北京諾博特生物、江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團、北京亦莊國際蛋白藥物技術有限公司四家藥企在研發(fā)利拉魯肽仿制藥，皆開展了減重適應證的臨床研究。
華東醫(yī)藥進展最快，其利拉魯肽注射液（肥胖或超重適應證）的上市許可申請已于7月12日獲得受理，有望于2022年底前獲批上市。
有業(yè)內人士預計，減重適應證獲批后，利拉魯肽有望成為華東醫(yī)藥繼阿卡波糖、百令膠囊之后的第三款20億級別大品種。
01、“降糖藥”，為什么能減肥？
檢索小紅書等社交平臺，GLP-1類藥物“減肥功效”凸顯。
GLP-1又稱為胰高血糖素樣肽-1，是一種主要由腸道L細胞所產生的激素，屬于一種腸促胰島素，GLP-1的特殊生理作用有助于糖尿病治療。
上世紀90年代，科學家們發(fā)現GLP-1能夠促進胰島素分泌，而后又在墨西哥巨蜥蜴的唾液中分離到一種與GLP-1同源性達53%的腸促胰島素類似物Exendin-4，也就說后來常說的艾塞那肽。
北京朝陽糖尿病醫(yī)院院長王執(zhí)禮，對GLP-1的作用有著深入的研究。
1995年，王執(zhí)禮在博士論文中，對內源性胰高糖素樣多肽（GLP-1）對胰島B細胞分泌胰島素調控作用，做了深度論述。論文發(fā)表于世界著名醫(yī)學雜志《臨床研究雜志》(J. Clin. Invest. The American Society for Clinical Investigation, Inc. Volume 95, January 1995)，該雜志還為此在首頁發(fā)表編者按(editorial)(J. Clin. Invest. The American Society for Clinical Investigation, Inc. Volume 95, January 1995)，稱之為“糖尿病研究的新進展”。王執(zhí)禮是第十一、十二屆全國政協委員，中國醫(yī)學基金會糖尿病專業(yè)委員會主任委員，英國皇家研究生醫(yī)學院醫(yī)學哲學博士，曾任英國帝國理工醫(yī)學院高級研究員、客座教授。
王執(zhí)禮是在英國皇家研究生醫(yī)學院代謝醫(yī)學系（后合并到英國帝國理工醫(yī)學院代謝醫(yī)學系）工作期間，通過實驗室研究，發(fā)現GLP-1的前述作用的，它能顯著降低餐后高血糖狀態(tài)。
在生理狀態(tài)下，同等劑量的口服葡萄糖可較靜脈輸注葡萄糖引發(fā)更多的胰島素釋放，這表明有內源性物質可在人體進食葡萄糖后促進胰島β細胞分泌胰島素，這種呈葡萄糖依賴方式促進胰島素釋放的物質是小腸內分泌細胞產生的一類多肽激素，內分泌學界將其命名為腸促胰島激素。
人體內發(fā)揮主要生理作用的腸促胰島激素包括胰高血糖素樣肽1(GLP-1)，在它們作用下分泌的胰島素占餐后總分泌量的很大部分。這種腸促胰島激素可與胰島β細胞和多種其它細胞表面的特異性受體結合，發(fā)揮降糖作用。
“一般情況下胰島(Pancreatic Islets)在原代培養(yǎng)(Primary Culture)中2-3天后結構就會逐漸“模糊”，直至進入崩解狀態(tài)，但加入GLP-1后，胰島存活期延長，結構穩(wěn)定且功能存在，在一定程度上保護了胰島結構?！?/p>
當時只是在實驗室中發(fā)現，后來的20多年的時間里，在這個原理基礎上，很多公司研制了多個應用于糖尿病臨床治療的藥物，為全球很多2型糖尿病患者所用。
無論是過去還是現在，各種類型的胰島素依舊是治療糖尿病的最重要藥物之一，但有了GLP-1類藥物之后，聯合用藥的效果更顯優(yōu)勢。與以往雙胍類、SGLT-2類等藥物不同的是，GLP-1減重效果更明顯。
王執(zhí)禮提到，其原理在于，GLP-1使用后有明顯飽腹感，延遲胃排空時間，使攝入量減少，有較明顯的減輕體重作用，但療效因人而異，像比較瘦的人、胃下垂、胃動力不足、胃潰瘍患者等未必適用。任何藥物都有正性、負性作用，使用GLP-1也需遵照“循證醫(yī)學、精準醫(yī)療”用藥原則。
除此以外，老人或一些易低血糖的糖尿病患者，在使用降糖藥物，尤其是使用促泌劑時，較易發(fā)生低血糖。GLP-1的優(yōu)勢在于低血糖情況下，GLP-1與β細胞表面的特異性受體結合，僅引發(fā)鈣離子的少量內流和胰島素的微量釋放，血糖不再進一步降低或小幅度降低，可減少低血糖風險。
除了用于治療糖尿病，GLP-1類藥物減肥效果也是“立竿見影”。
在國外已應用于臨床場景中，盡管這一適應證尚未在國內獲批，但國內聯合用藥的“減重浪潮”已經在國內刮起。
02、“肥胖走得快，卷土重來也快”
早在2014年和2015年，諾和諾德的利拉魯肽（GLP-1受體激動劑之一，商品名Saxenda ）就被FDA、EMA（歐洲藥品管理局）批準了肥胖或超重適應證。2021年6月，司美格魯肽也被FDA批準用于減重。
一些實驗數據顯示，在諾和諾德利拉魯肽的Ⅲ期臨床試驗中，患者堅持使用利拉魯肽56周之后，約有62%的肥胖患者體重下降5%，34%的患者體重下降幅度達到10%。
而另一項以328人為案例的真實世界研究則顯示，經過 6個月治療，使用者體重降幅達8.47%，77.73%的患者體重下降≥5%，34.06%患者體重下降>10%。
此前，4月28日，禮來公布替西帕肽（Tirzepatide）III期臨床結果。在72周注射之后，替西帕肽治療的亞組（接受最高劑量）平均體重降低22.5%（約24公斤），63%的受試者體重降低至少20%。
效果顯而易見。
但是，個體的差異化下，并非每個人都能用GLP-1系列藥物減肥。
領路資本聯合創(chuàng)始人龔默直言，現階段，很多人喜歡將其用于減肥，相較于市面上其他減肥產品（詳見《財健道》文章打破禁藥宿命，減肥藥的黃金時代來了？），盡管GLP-1系列藥物有惡心、嘔吐等副反應，但總它的作用機理、原理確實效果不錯，副作用在調整劑量之下也會減輕，成為不少肥胖、超重患者的期待的“良藥”。
但是GLP-1系列藥物的減肥原理決定了它與控制飲食關系密切，用藥后的確可以減重10%-15%，但停藥后，若不注意飲食，肥胖走得快，來的也快。
據市場觀察者言，像諾和諾德的司美格魯肽，在實體綜合醫(yī)院、互聯網醫(yī)院、京東、購物平臺均有銷售，除此以外，有證劵分析師認為，司美格魯肽藥物作用的“減肥之風“使其同時具備了醫(yī)藥與醫(yī)美屬性，或能在醫(yī)美機構銷售，當然這一切的前提需要具備合法的處方權。
《處方管理辦法》規(guī)定，醫(yī)師應當根據醫(yī)療、預防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項等開具處方。
在王執(zhí)禮看來，醫(yī)生在給患者用藥時一定要根據患者具體病情制定科學、精準的個體化治療。
“任何藥物都有適應證、副作用和禁忌癥，醫(yī)生一定要根據患者病情做出準確判斷并制定個體化具體用藥方案，否則就是對病人的不負責任和專業(yè)水平低的表現。”王執(zhí)禮在接受《財健道》采訪時直言。
在龔默看來，相較于減肥，或許對于2型糖尿病的意義更大，GLP-1藥物原本就是人源多肽類藥物，主要的成分結構其實也是來源于人體，我認為在糖尿病的這個方面GLP-1是個好藥，它對心血管有保護作用，而且它是一個反饋型藥物，也避免了傳統(tǒng)胰島素的問題。
近年來，中國糖尿病患病人數逐年增加，其中2021年中國糖尿病患病人數約為136.8百萬人，同比增長2.8%。
隨之快速增長的是糖尿病藥物市場規(guī)模，2021年中國糖尿病藥物市場規(guī)模約為746億元，同比增長18%。根據Frost&Sullivan的預測，中國的降糖藥市場將在2023年和2028年分別達到1184億元和2131億元。
其中，GLP-1類藥在中國降糖藥市場占比極低，僅為1%左右，全球GLP-1類藥占到降糖藥物市場的12%。以2020在糖尿病治療市場分布來看，國內，GLP-1（利拉魯肽、司美格魯肽等）仍處于萌芽階段（占比2.6%），明顯少于國外，但使用者近兩年來逐漸增多。
龔默認為，國內外仍有很大用藥代差，未來應該還有很大市場空間。
03、跨國藥企激烈交鋒，本土藥企內卷開始
面對極具吸引力的市場，藥企蜂擁而入，引領GLP-1RA藥物幾經迭代。
自從2005年第一款GLP-1RA艾塞那肽上市以來，全球共獲批上市11種GLP-1RA藥物，其中在國內批準上市的藥物包括貝那魯肽、艾塞那肽、利司那肽、利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽、聚乙二醇洛塞魯肽、司美格魯肽。
迭代背后，是企業(yè)的你追我趕。特別是諾和諾德和禮來之間，交鋒十分激烈。利拉魯肽、司美格魯肽等標桿性藥物正是在這個過程中出世。
2009年，諾和諾德拋出利拉魯肽注射劑，表現出優(yōu)秀的降糖作用，先后獲得EMA和FDA批準。作為短效劑型，利拉魯肽注射劑半衰期短，需要每天注射一次。利拉魯肽自上市之日起，就成為了最暢銷的GLP-1受體激動劑之一，并持續(xù)至今。
為進行差異化競爭，禮來推出了一周給藥一次的度拉糖肽。度拉糖肽于2014年獲FDA批準用于治療2型糖尿病，2019年開始力壓利拉魯肽，穩(wěn)居銷量榜首。
2017年，諾和諾德再度出擊，也推出了長效劑型司美格魯肽Wegovy，頂替利拉魯肽成為諾和諾德的核心產品。根據諾和諾德2021年年報，其兩款產品利拉魯肽和司美格魯肽在中國地區(qū)的銷售額為17.92億元，占整體GLP-1市場銷售額的74%，由此估計國內GLP-1市場2021年達到24.21億元。
2022年，禮來另辟蹊徑，開發(fā)出GLP-1/GIP雙靶點藥物替西帕肽（Tirzepatide）。替西帕肽在頭對頭臨床試驗中，擊敗了司美格魯肽。替西帕肽于5月13日獲得美國FDA批準上市，每月治療標價（4支）約為974美元，低于諾和諾德司美格魯肽的價格（每月1349美元）。
一場好戲即將上演。
講到這里，GLP-1藥物領域都還是跨國藥企的天下。
隨著本土藥企研發(fā)能力提升，利拉魯肽、度拉糖肽、司美格魯肽專利保護期的逼近，本土藥企的競賽也逐漸拉開帷幕。
利拉魯肽和司美格魯肽的核心專利到期時間為2024年和2026年。Insight數據庫的信息顯示，目前，國內已有17家開發(fā)利拉魯肽的企業(yè)（包括原研），而開發(fā)肥胖適應證的有4家。華東醫(yī)藥已提交上市申請。國內申報司美格魯肽類似藥的企業(yè)至今已有 3 家，分別是聯邦制藥、九源基因和麗珠醫(yī)藥。
值得關注的是，全球市場上，司美格魯肽已完成對利拉魯肽的反超，利拉魯肽仿制藥的窗口期會不會比較短？
龔默認為，也許留給利拉魯肽仿制藥的窗口期不多了，但利拉魯肽仿制藥仍然有一定的成本優(yōu)勢，未來有可能和司美格魯肽形成高低搭配的格局，有利于GLP-1藥物的推廣，這也是我們業(yè)內人士希望看到的，而不是大家互相卷死對方。
對原研藥來說，想要謀求一定的市場份額，找到突破口很重要。
目前業(yè)內熱議的兩個研發(fā)重點是延長半衰期和研制口服藥，提高患者依從性。
王執(zhí)禮認為沒有一個統(tǒng)一的研發(fā)方向，因為臨床需求依病情而定，患者的病情不能一概而論。有的病人需要藥物作用時間短，療效快而強，有的病人需要藥物作用時間長，用藥方便療效持久。因為半衰期長意味著藥物作用時間長，但同時副作用發(fā)揮起來也長。如果是短效劑型，在產生副作用后立刻停藥，能夠緩解副作用。但長效劑型做不到這一點。他主張多種劑型齊頭并進，滿足不同適應證的治療需求。
替西帕肽彎道超車司美格魯肽之后，拓展多靶點也成為藥企的重要發(fā)力點。
目前處于臨床階段的品種中，信達生物的IBI362、東陽光藥的HEC88473、翰森制藥的HS-20094等為雙靶點藥物。
“卷中之王”華東醫(yī)藥不僅布局了雙靶點藥物（SCO-094、DR10627、DR10628），還有一款同時靶向GLP-1R、GCGR和FGF21R的長效三靶點激動劑DR10624在海外獲批臨床。
并不是越卷越有利。
舉個例子，多靶點藥物如禮來的替西帕肽，它是多個分子合成的藥物、生產難度很大。其制造成本和用藥量高于司美格魯肽，未來是否具有優(yōu)勢并不能確定，可能還要持續(xù)動態(tài)的看，龔默如是說。
在探討國產GLP-1類藥未來市場空間時，龔默更多地從藥物成本角度出發(fā)，利拉魯肽等GLP-1類藥的成本相比傳統(tǒng)糖尿病治療藥物更高，即使市場需求很大，但可能實際GLP-1類藥物在糖尿病治療領域占比仍不高。她很看好這款藥的市場空間，但也認為企業(yè)后續(xù)可能要考慮的核心問題是如何降低成本，讓更多的患者能夠使用GLP-1類藥物。
（作者系《財經》研究員）
制圖｜張羽岐
參考文獻
【1】“減重神藥”利拉魯肽首次在國內申報用于減肥.藥事會2022.07.14
【2】衛(wèi)生部制定《處方管理辦法》.2007.3.12
【3】諾和諾德2021財年業(yè)績：GLP-1藥物貢獻95億美元.藥融云.2022/2/23
【4】千億降糖市場激戰(zhàn)正酣，GLP-1RA巨頭神仙打架-手機金融界 (jrj.com.cn).億歐網.林怡齡.2022.7.1
【5】正面交鋒！禮來Tirzepatide定價出爐 低于諾和諾德司美格魯肽.新浪醫(yī)藥新聞 .2022.5.23
【6】口服GLP-1R來了！諾和諾德司美格魯肽片在中國申報上市.醫(yī)藥魔方.2022.5.30
【7】糖尿病的“克星”:揭秘百年GLP-1的前世今生和未來.賢集網.醫(yī)藥品讀.2022.7.18