文｜氨基財(cái)經(jīng) 

過去幾年，美國biotech密集迎來了證明自己的時(shí)刻。

ZS Associates統(tǒng)計(jì)，2019年—2021年間，僅首次推出商業(yè)化產(chǎn)品的biotech便高達(dá)36家，數(shù)量大幅增加。

這其中不乏大獲成功的故事。在可以統(tǒng)計(jì)的30家公司里面，43%的公司產(chǎn)品銷售額取得了超預(yù)期的表現(xiàn)（超過分析師預(yù)計(jì)的120%）。

當(dāng)然，失敗也是biotech常態(tài)，也有43%的公司表現(xiàn)低于預(yù)期（銷售額不到分析師預(yù)期80%）。其中，9家公司的產(chǎn)品銷售額，甚至低于預(yù)期的50%，最慘的更是只有預(yù)期的24%。

當(dāng)國內(nèi)創(chuàng)新藥走過前期研發(fā)拓荒，逐漸步入商業(yè)化階段，這是biotech的又一道“生死劫”。

美國biotech失敗真相顯然值得我們值得關(guān)注。那么，為什么biotech商業(yè)化如此之難？原因大致分為以下5點(diǎn)：

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，新產(chǎn)品的差異化或形象優(yōu)勢(shì)有限；

依從性不佳，需要長(zhǎng)期、不方便的給藥或治療；

產(chǎn)品使用限制要素太多，比如需要完成一系列步驟才能最終用藥；

商業(yè)化宣傳不力，缺乏足夠的宣傳和被新冠疫情限制了宣傳活動(dòng)；

價(jià)格過高，雖然產(chǎn)品可以使病人臨床獲益，但價(jià)格成為阻礙。

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，不占優(yōu)勢(shì)的biotech

一直以來，商業(yè)化都是biotech的短板。這一點(diǎn)，通過不同類型的藥企商業(yè)化表現(xiàn)就能看出。根據(jù)興業(yè)證券研報(bào)，大藥企上市產(chǎn)品的峰值收入要比小藥企高出50%。

也就是說，在產(chǎn)品沒有顯著差異的情況下，biotech要想脫穎而出并不容易。這也是美國biotech商業(yè)化失利的核心原因。

以MacroGenics生物制藥公司的HER2單抗Margetuximab為例。2020年末，該產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療已接受過2種或2種以上抗HER2靶向治療的成年轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌患者。

HER2靶點(diǎn)因?yàn)辇嫶蟮呐R床需求，成就了赫賽汀等重磅炸彈藥物，以及現(xiàn)在炙手可熱的DS8201。但Margetuximab的商業(yè)化表現(xiàn)不佳。2021年，MacroGenics獲得的產(chǎn)品收入僅有1230萬美元。

原因也不難理解。對(duì)于HER2靶點(diǎn)來說，乳腺癌市場(chǎng)一直是兵家必爭(zhēng)之地，強(qiáng)手如云，Margetuximab的產(chǎn)品并沒有顯著優(yōu)勢(shì)，并且還有安全性問題（帶有2個(gè)黑框警告），最終導(dǎo)致其銷售額不及預(yù)期。

如今，MacroGenics已經(jīng)放棄了Margetuximab的后續(xù)臨床，轉(zhuǎn)而開發(fā)其它管線。這也告訴我們，在同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)，biotech必須拿出亮眼的產(chǎn)品，才有可能脫穎而出。

國內(nèi)市場(chǎng)也是如此。就拿HER 2靶點(diǎn)來說，ADC賽道就涌入了恒瑞醫(yī)藥、百奧泰、榮昌生物、新碼生物、科倫博泰等多個(gè)玩家，更不用說其它領(lǐng)域。未來，產(chǎn)品數(shù)據(jù)將會(huì)成為考驗(yàn)這些藥企們的關(guān)鍵所在。

商業(yè)化攔路虎之二，依從性不佳

身處競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)，biotech商業(yè)化不易，那么，如果是在沒有競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的領(lǐng)域呢？

答案是，這也并非易事。Sage公司便是最好的例子。

2019年6月，Sage公司的Zulresso獲FDA批準(zhǔn)上市。這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)產(chǎn)后抑郁癥治療藥物。根據(jù)Sage公司預(yù)測(cè)，美國需要治療的目標(biāo)群體超過50萬人。

預(yù)期足夠美好，但冷冰冰的銷售數(shù)字卻給了Sage公司當(dāng)頭一棒。2020年，Zulresso銷售額只有670萬美金，2021年下滑至630萬美金。

這一數(shù)字，只達(dá)到分析師預(yù)期數(shù)的24%。由此，Zulresso成為過去幾年biotech商業(yè)化最為失敗的產(chǎn)品。

那么，是什么原因?qū)е耑ulresso在沒有對(duì)手的領(lǐng)域“一敗涂地”呢？最核心的原因，在于產(chǎn)品依從性不高。Zulresso使用極為不便，需要一次性靜脈輸注60個(gè)小時(shí)。

而在這個(gè)治療過程中，患者可能需要鎮(zhèn)靜或者會(huì)突然失去意識(shí)，需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)精心呵護(hù)。這也導(dǎo)致，不管是患者還是醫(yī)療機(jī)構(gòu)，都不愿意開具Zulresso處方。

除此之外，Zulresso還受到價(jià)格過高、保險(xiǎn)覆蓋力度不大等多重因素的限制，最終導(dǎo)致其商業(yè)化遠(yuǎn)不及市場(chǎng)預(yù)期。

商業(yè)化攔路虎之三，產(chǎn)品使用限制要素太多

對(duì)于一款藥物來說，能否簡(jiǎn)單的開具處方也尤為關(guān)鍵。

Rhythm制藥的核心產(chǎn)品Imcivree便是一個(gè)失敗的案例。2020年11月，Imcivree獲批上市，用于治療遺傳肥胖癥。

根據(jù)Rhythm制藥預(yù)測(cè)，美國可能有10萬—20萬名患者對(duì)Imcivree會(huì)有反應(yīng)。雖然患者群體規(guī)模不算太大，但也足以成就一家biotech。

市場(chǎng)對(duì)此預(yù)期同樣不低，預(yù)計(jì)該產(chǎn)品首個(gè)上市完整年度銷售額將超過1000萬美元。也正因此，在Imcivree獲批上市之后，Rhythm制藥股價(jià)不斷走高，市值一度超過20億美金。

但I(xiàn)mcivree讓市場(chǎng)失望了。2021年，Imcivree銷售額只有315.4萬美元。為什么Imcivree的商業(yè)化表現(xiàn)如此慘淡呢？

一方面，是因?yàn)樵揪拖∪钡幕颊呦拗屏耸袌?chǎng)需求；另一方面，則是缺乏伴隨診斷產(chǎn)品同步使用。

Imcivree針對(duì)POMC、PCSK1或LEPR缺陷導(dǎo)致的肥胖。這意味著，肥胖患者要想使用該藥物，需要首先通過基因檢測(cè)的方式，確認(rèn)自己是否合適用藥。

不過，伴隨診斷需要經(jīng)過嚴(yán)格的臨床認(rèn)證才能獲批上市。而Rhythm制藥針對(duì)該產(chǎn)品的伴隨診斷產(chǎn)品并沒有同步獲批上市，最終導(dǎo)致Imcivree的使用受限。

這也值得國內(nèi)藥企們借鑒。畢竟，當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)療大勢(shì)所趨，靶向藥物的研發(fā)將會(huì)是主要方向。包括百濟(jì)神州、信達(dá)生物、亞盛醫(yī)藥、貝達(dá)藥業(yè)、加科思、德琪藥業(yè)、諾誠健華等國內(nèi)藥企，未來核心管線主要以靶向藥物為主。

如何在研發(fā)藥物的同時(shí)，不讓伴隨診斷產(chǎn)品落下，無疑是值得思考的問題。

商業(yè)化營銷，關(guān)系產(chǎn)品能否大賣

藥企的渠道能力無疑是產(chǎn)品放量的關(guān)鍵。但渠道并非一日建成的，這也是大藥廠們強(qiáng)者恒強(qiáng)，而biotech在商業(yè)化層面處于弱勢(shì)的原因。

如何在最短的時(shí)間內(nèi)，讓更多的醫(yī)生接受自家的產(chǎn)品，同樣關(guān)系著商業(yè)化成敗與否。在這方面，Trevena公司便是一個(gè)反面教材。

2020年8月，Trevena公司的OLINVYK 獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療嚴(yán)重到需要靜脈注射阿片類鎮(zhèn)痛劑且替代治療不足的急性疼痛。

作為一款阿片類藥物，OLINVYK雖面臨激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)，但也有自己的獨(dú)特之處：快速見效，其中位起效時(shí)間為1-3分鐘。為此，國內(nèi)的恩華藥業(yè)通過引進(jìn)的方式，獲得OLINVYK國內(nèi)地區(qū)商業(yè)化權(quán)益。

只不過，產(chǎn)品雖有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，OLINVYK的銷售額卻慘不忍睹。從2021年正式發(fā)貨到年末，全年銷售額只有49.8萬美元。沒錯(cuò)，一整年銷售額不到50萬美元。

為什么會(huì)出現(xiàn)這種情況呢？市場(chǎng)猜測(cè)受到兩個(gè)因素影響。其一，阿片類管制越來越嚴(yán)格；其二，營銷不到位。

對(duì)此，Trevena公司表示，因?yàn)橐咔橛绊?，?dǎo)致難以與醫(yī)療保健提供者、藥劑師或其他參與處方和處方?jīng)Q定的人會(huì)面，最終造成銷售不力的局面。

不僅是OLINVYK。TG治療的PI3Kδ／CK1ε抑制劑ukoniq也遭遇了同樣的狀況。雖然ukoniq是同類產(chǎn)品中的首款口服藥，具有依從性優(yōu)勢(shì)，但銷售額僅達(dá)到分析師預(yù)期的74%。

市場(chǎng)認(rèn)為，ukoniq商業(yè)化不及預(yù)期的因素有兩個(gè)，一是用藥成本高于現(xiàn)有藥物；二是與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相比，營銷經(jīng)驗(yàn)和資源缺乏。

這也給國內(nèi)biotech提了個(gè)醒，營銷對(duì)于新藥商業(yè)化至關(guān)重要。

價(jià)格決定滲透率，定價(jià)大有學(xué)問

決定一款藥物滲透率的原因較多，除了療效、依從性等因素，價(jià)格也非常關(guān)鍵。畢竟，價(jià)格過高會(huì)導(dǎo)致部分人群難以支付，最終造成商業(yè)化不及預(yù)期的情況。

Origin Biosciences開發(fā)的Nulibry，就遇到了這種情況。Nulibry是一種用于治療A型鉬輔因子缺乏癥的產(chǎn)品。

A型鉬輔因子缺乏癥是一種由于鉬輔因子合成中斷引起的常染色體隱性遺傳病，極其罕見，患者通常為嚴(yán)重腦病和頑固性癲癇發(fā)作的嬰兒，死亡率較高。

在2021年2月份Nulibry面世之前，A型鉬輔因子缺乏癥無藥可救。但作為劃時(shí)代的產(chǎn)品，Nulibry卻商業(yè)化遇阻，銷售額只有市場(chǎng)預(yù)期的34%。

原因在于兩點(diǎn)。其一，目標(biāo)人群過于小眾。分析師預(yù)計(jì)，美國每年需要治療的患者群體，可能只有150人。

其二，產(chǎn)品定價(jià)高昂。該產(chǎn)品定價(jià)超過50萬美元。對(duì)于藥企而言，由于患者人群較小，需要較高的定價(jià)以覆蓋研發(fā)費(fèi)用，但定價(jià)太高顯然也不合適，這可能會(huì)極大阻礙患者使用。

顯然，無論國內(nèi)還是國外，定價(jià)問題都值得關(guān)注。在國內(nèi)，目前CAR-T療法、雙抗等產(chǎn)品，便面臨這一情況。

受限于價(jià)格太高等因素，藥明巨諾等公司的CAR-T療法商業(yè)化進(jìn)展緩慢。當(dāng)然，這也是CAR-T療法本身制備成本過高導(dǎo)致。但不管怎么說，“定價(jià)”都是一門需要藥企深思熟慮的學(xué)問。

總結(jié)

事實(shí)上，一款新藥商業(yè)化成功與否，都取決于很多變量。通過分析，我們大概能得到一些關(guān)鍵因素。

通過上述例子，我們也不難發(fā)現(xiàn)，這些變量貫穿biotech早期開發(fā)到后續(xù)的商業(yè)化策略及執(zhí)行。

都說失敗乃成功之母，這些美股biotech失敗的經(jīng)歷，無疑是值得我們借鑒的。