文｜冰鑒科技研究院
自從2012年首家AI制藥公司成立，至今已經(jīng)第十個(gè)年頭，但是依然沒(méi)有一款藥物成功獲批上市，甚至進(jìn)入臨床試驗(yàn)的藥物都鳳毛麟角。
過(guò)去一年，AI制藥在國(guó)內(nèi)的一級(jí)市場(chǎng)融資表現(xiàn)不俗，但是國(guó)外二級(jí)市表現(xiàn)堪憂，部分AI制藥上市企業(yè)股價(jià)跌幅超過(guò)80%。
新藥研發(fā)原本就是個(gè)風(fēng)險(xiǎn)極高、投入周期超長(zhǎng)的工作，這種風(fēng)險(xiǎn)基因在AI制藥領(lǐng)域被繼承甚至被放大。對(duì)于前赴后繼的投資者和創(chuàng)業(yè)者而言，AI制藥“九死一生”的成功機(jī)會(huì)，值得他們義無(wú)反顧地投入嗎？
國(guó)內(nèi)的AI制藥領(lǐng)域正在經(jīng)歷爆發(fā)式增長(zhǎng)，騰訊、華為等科技大廠、數(shù)十家AI制藥企業(yè)、北大清華等幾十所高等院校，以及上市制藥企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等，或者相互合作、或者獨(dú)自投入AI制藥領(lǐng)域，一些高校教授走出象牙塔成立AI制藥公司——高風(fēng)險(xiǎn)、高收益的制藥行業(yè)，會(huì)因?yàn)锳I的介入發(fā)生哪些變革？
一、什么是AI制藥？
AI制藥，顧名思義是利用機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)、自然語(yǔ)言處理、知識(shí)圖譜等人工智能（AI）技術(shù)來(lái)進(jìn)行藥物化學(xué)分子分析、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物篩選、臨床試驗(yàn)研究等，其誕生的主要原因在于傳統(tǒng)制藥研發(fā)周期長(zhǎng)、失敗率高、成本高，再加上近些年，人工智能技術(shù)飛速發(fā)展，已經(jīng)在多個(gè)領(lǐng)域成熟應(yīng)用，因此，一些制藥專(zhuān)家開(kāi)始將希望寄托于AI技術(shù)，期待AI技術(shù)能縮短藥物研發(fā)周期、提升藥物研發(fā)成功率、降低藥物研發(fā)成本。
目前來(lái)講，AI制藥與傳統(tǒng)的制藥流程基本上是一致的，分為研發(fā)篩選、臨床前研究、臨床試驗(yàn)、藥物上市等四個(gè)階段。
研發(fā)篩選是指前期研究和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)階段，這是制藥的第一步，通過(guò)查詢最新的研究報(bào)告和數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行藥物研究、藥物分子設(shè)計(jì)、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)等。此階段,可利用NLP、知識(shí)圖譜等技術(shù)對(duì)現(xiàn)有研究成果進(jìn)行整合分析，也可以利用一些算法模型進(jìn)行靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、晶體預(yù)測(cè)，或者候選藥物分子的篩選。
如近日美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈佛大學(xué)附屬馬薩諸塞綜合醫(yī)院、中國(guó)清華大學(xué)、英矽智能等機(jī)構(gòu)，利用人工智能技術(shù)分析來(lái)自多個(gè)公共數(shù)據(jù)集的大量中樞神經(jīng)系統(tǒng)樣本轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，以及大量“漸凍癥”患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元樣本的轉(zhuǎn)錄組和蛋白組數(shù)據(jù)，從中確定了17個(gè)高置信度靶點(diǎn)和11個(gè)全新治療靶點(diǎn)，并證實(shí)其中18個(gè)靶點(diǎn)可減緩神經(jīng)退行性癥狀。
臨床前研究包括藥學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)等，主要是提前預(yù)測(cè)候選藥物的ADMET在后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)中起到關(guān)鍵作用的性質(zhì)，評(píng)估候選藥物通過(guò)臨床試驗(yàn)的可能性， 提高后續(xù)臨床試驗(yàn)的成功概率。在臨床前研究環(huán)節(jié)，可以利用AI技術(shù)提升ADMET性質(zhì)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確度， 以及幫助加速識(shí)別新適應(yīng)癥。
臨床試驗(yàn)階段，AI技術(shù)應(yīng)用比較有限，但這又是新藥研究中周期最長(zhǎng)、成本最高的環(huán)節(jié)。臨床研究分為一期（安全性和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）、二期（在小量患者群體中試驗(yàn)劑量/療效/毒性）、三期（在大量患者群體中試驗(yàn)劑量/療效/毒性）、四期（又稱藥物上市階段），時(shí)間跨度長(zhǎng)達(dá)5-10年，占整個(gè)制藥研發(fā)成本的一半以上，失敗率較高。
據(jù)密歇根大學(xué)藥學(xué)院孫篤新教授介紹，目前90%的臨床藥物研發(fā)都將以失敗告終，其主要原因可以概括為四類(lèi)：缺乏臨床療效（40-50%）、不可控的毒性（30%）、成藥性差（10-15%）、市場(chǎng)需求不足和產(chǎn)品規(guī)劃策略不善（10%）。
二、AI制藥發(fā)展史及目前現(xiàn)狀
自從2012年，Exscientia注冊(cè)成立，AI制藥開(kāi)始在全球萌芽。這與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、機(jī)器學(xué)習(xí)等為主的人工智能技術(shù)快速發(fā)展密切相關(guān)，一些生物制藥專(zhuān)家開(kāi)始將其應(yīng)用到藥物研發(fā)領(lǐng)域。
2020年11月30日，谷歌旗下人工智能技術(shù)公司DeepMind提出的深度學(xué)習(xí)算法「Alphafold」破解了出現(xiàn)困擾醫(yī)學(xué)專(zhuān)家五十年之久的蛋白質(zhì)分子折疊問(wèn)題。
2021年4月，Exscientia宣布世界首款基于AI設(shè)計(jì)的創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。
與此同時(shí)，歐美十余家AI制藥企業(yè)IPO成功，包括但不限于Recursion Pharmaceuticals、Relay Therapeutics、Erasca、Insilico Medicine、AbCellera、Exscientia等。
國(guó)外資本市場(chǎng)的熱度迅速傳遞到國(guó)內(nèi)，大量AI制藥企業(yè)注冊(cè)成立，并獲得融資，因此，2020年又被稱為中國(guó)AI制藥的元年。2021年開(kāi)始，中國(guó)AI制藥爆發(fā)式增長(zhǎng)。據(jù)冰鑒科技研究院不完全統(tǒng)計(jì)，2020年之前，全國(guó)還不到10家AI制藥企業(yè)，到了2021年，國(guó)內(nèi)至少有六十多家AI制藥企業(yè)成立或制藥公司將業(yè)務(wù)拓展到AI制藥領(lǐng)域，數(shù)十家AI制藥企業(yè)獲得天使輪或者A輪融資，數(shù)家企業(yè)獲得B輪及以上輪次融資，行業(yè)開(kāi)始出現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng)。2020年全年，國(guó)內(nèi)AI制藥的投融資額超過(guò)31億人民幣，同比增長(zhǎng)近7倍。2021年，更是達(dá)到百億以上規(guī)模。
冰鑒科技研究院認(rèn)為，之所以國(guó)內(nèi)AI制藥企業(yè)獲得資本青睞，與國(guó)外資本市場(chǎng)的優(yōu)異表現(xiàn)密切相關(guān)，特別是2020年下半年至2021年這段時(shí)間，國(guó)外有10余家AI制藥企業(yè)上市。與此同時(shí)，一些AI制藥企業(yè)藥物研發(fā)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包括但不限于Exscientia、英矽智能。
凡此種種讓資本看到AI制藥的未來(lái)希望?？紤]到制藥行業(yè)的全球市場(chǎng)空間，一旦有AI制藥獲得成功，其資本回報(bào)極可能是百倍以上。成立于2018年的深勢(shì)科技，更是在最近一年半內(nèi)獲得四輪融資，高瓴、經(jīng)緯、啟明等多個(gè)一線投資機(jī)構(gòu)紛紛入局。
在國(guó)外AI制藥企業(yè)臨床試驗(yàn)一年之后，國(guó)內(nèi)AI制藥企業(yè)開(kāi)始宣布基于AI設(shè)計(jì)的藥物獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，進(jìn)入臨床階段。但是，能夠進(jìn)入臨床階段的AI制藥企業(yè)并不多見(jiàn)，依然只有英矽智能、冰洲石生物、紅云生物、角井生物、銳格醫(yī)藥等幾家企業(yè)，部分進(jìn)入臨床階段的藥物是否全流程基于AI設(shè)計(jì)還存在爭(zhēng)議，絕大多數(shù)AI制藥企業(yè)還集中在臨床前研究階段。
到2022年二季度，冰洲石生物、銳格醫(yī)藥、英矽智能和紅云生物等四款創(chuàng)新藥物獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，標(biāo)志著中國(guó)AI制藥進(jìn)入下一個(gè)關(guān)鍵階段。
AI制藥雖經(jīng)歷十年的發(fā)展，依然沒(méi)有藥物獲批上市，這也導(dǎo)致該行業(yè)質(zhì)疑聲不斷增加，特別是歐美。
自2021年下半年開(kāi)始，中美AI制藥企業(yè)開(kāi)始出現(xiàn)不同走勢(shì)，呈現(xiàn)出冰火兩重天。部分投資人也因此套現(xiàn)走人，導(dǎo)致AI制藥企業(yè)股價(jià)慘跌。
據(jù)冰鑒科技研究院統(tǒng)計(jì)，部分美國(guó)上市AI制藥藥企市值已經(jīng)低于1億美元，跌幅超過(guò)90%。Exscientia上市首日收盤(pán)市值高達(dá)32億美元，2022年7月15日，僅12億美元，跌幅超過(guò)一半。
雖然AI制藥在國(guó)外二級(jí)市場(chǎng)墮入冰窟，但是在國(guó)內(nèi)一級(jí)市場(chǎng)依然火熱，晶泰科技、英矽智能順利獲得D輪融資，數(shù)十家AI制藥企業(yè)近一年獲得巨額融資。
到2022年7月，幾乎所有的知名制藥企業(yè)、知名院校、醫(yī)療機(jī)構(gòu)都在嘗試?yán)肁I技術(shù)加速藥物研發(fā)，他們或者自建AI藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)，或者與其他AI制藥公司合作，如國(guó)內(nèi)的晶泰科技已經(jīng)合作的制藥企業(yè)超過(guò)百家。
三、AI制藥應(yīng)用場(chǎng)景及分類(lèi)
在藥物研發(fā)方面，國(guó)內(nèi)外AI制藥企業(yè)主要聚焦于小分子藥物研發(fā)，少量企業(yè)參與大分子藥物研發(fā)、創(chuàng)新藥物研發(fā)或者細(xì)分領(lǐng)域藥物研究。
據(jù)冰鑒科技研究院統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)外AI制藥企業(yè)聚焦于小分子化合物設(shè)計(jì)、生成及優(yōu)化，包括但不限于超維知藥、藥物牧場(chǎng)、科輝智藥、望石智慧、英飛智藥、智化科技、德睿智藥、索智生物、Evotec、Exscipia、IKTOS、Nimbus Therapeutics等。
AI制藥企業(yè)青睞于小分子藥物設(shè)計(jì)的主要原因是該領(lǐng)域已經(jīng)經(jīng)過(guò)了幾十年的探索，最早可以追溯到20世紀(jì)70代，目前已經(jīng)形成了一些優(yōu)質(zhì)小分子數(shù)據(jù)庫(kù)，包括但不限于ZINC、PubChem、DrugBank、ChEMBL、HMDB、BindingDB、SMPDB，從而有利于企業(yè)利用人工智能技術(shù)進(jìn)行虛擬篩選、藥物設(shè)計(jì)。如ZINC 數(shù)據(jù)庫(kù)是目前最大的有機(jī)小分子化合物庫(kù)之一，不少類(lèi)藥分子的前期虛擬篩選都是基于這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的。截止到2022年7月18日，ZINC含有超過(guò)2.3億種可購(gòu)買(mǎi)的現(xiàn)成對(duì)接3D格式的化合物,還含有超過(guò)7.5億種可購(gòu)買(mǎi)的化合物。此外，PubChem是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的開(kāi)放式化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包含小分子。自2004年推出以來(lái)，PubChem已成為科學(xué)家、學(xué)生和公眾的重要化學(xué)信息資源。目前，PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)由數(shù)百個(gè)數(shù)據(jù)源提供，例如：政府機(jī)構(gòu)、化學(xué)品供應(yīng)商、期刊出版商等。
相反，大分子數(shù)據(jù)庫(kù)相對(duì)有限，參與相關(guān)研究更加具有挑戰(zhàn)性。目前，信華生物、華深智藥、角井生物、星亢原生物等企業(yè)參與大分子藥物設(shè)計(jì)、研發(fā)。角井生物致力于開(kāi)發(fā)首個(gè)基于AI的大分子藥物進(jìn)入臨床，此外，百圖生科、冰洲石生物、燧坤智能、阿爾法分子科技等聚焦于創(chuàng)新藥物研發(fā)。
四、AI制藥省錢(qián)省時(shí)間？
關(guān)于AI 在新藥研發(fā)中的作用，上市公司Exscientia首席執(zhí)行官Andrew Hopkins這樣介紹：“迄今為止，Exscientia 的 AI 制藥平臺(tái)已經(jīng)推出七種候選藥物，平均每種候選藥從立項(xiàng)到臨床階段的平均速度約為 12 個(gè)月，而行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是 3 到 7 年。”
根據(jù)Exscientia官網(wǎng)披露材料，使用Exscientia平臺(tái)進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)平均僅需要12個(gè)月，遠(yuǎn)低于行業(yè)平均54個(gè)月，相當(dāng)于時(shí)間縮短了70%；最佳候選藥物設(shè)計(jì)生產(chǎn)力提高了十倍，平均研發(fā)投入1200萬(wàn)美元，而行業(yè)平均水平需要6300萬(wàn)美元，資本效率提高了80%。
圖5 Exscientia公司AI制藥效率
Recursion公司年報(bào)披露，基于公司在數(shù)據(jù)、算法、算力等方面的綜合投入，公司顯著提高了小分子藥物的開(kāi)發(fā)效率、降低了研發(fā)費(fèi)用，篩選臨床前候選化合物數(shù)量從行業(yè)平均51個(gè)月減少到15個(gè)月，驗(yàn)證先導(dǎo)化合物的時(shí)間從行業(yè)平均30個(gè)月縮短為少于10個(gè)月，驗(yàn)證先導(dǎo)化合物的花費(fèi)從行業(yè)平均2.2億美元降低到7000-8000萬(wàn)美元?？傮w，從靶點(diǎn)到先導(dǎo)化合物驗(yàn)證階段，篩選數(shù)量、開(kāi)發(fā)時(shí)間和投入資金均降低為原來(lái)傳統(tǒng)行業(yè)平均的三分之一之下。
晶泰科技首席科學(xué)官?gòu)埮逵罘Q，晶泰科技通過(guò)對(duì)PF-00835231進(jìn)行AI計(jì)算預(yù)測(cè)，鎖定藥物分子所存在的最穩(wěn)定晶型，并通過(guò)算法預(yù)測(cè)與輝瑞科學(xué)家的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證相結(jié)合，將藥物晶型與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確匹配，僅用6周時(shí)間就完成了完備的晶型預(yù)測(cè)研究，而傳統(tǒng)上需要幾個(gè)月甚至更久。
2021年3月，Insilico Medicine宣布首次將生物學(xué)和化學(xué)生成學(xué)相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)一種全新機(jī)制的用于治療特發(fā)性肺纖維化的臨床候選新藥，并成功通過(guò)多次人類(lèi)細(xì)胞和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。從疾病假設(shè)到臨床前候選藥物，Insilico的AI制藥只用了18個(gè)月，花費(fèi)約200萬(wàn)美元的經(jīng)費(fèi)。而傳統(tǒng)的臨床前研究需要5年左右。
借助阿里云的醫(yī)療AI，正大天晴獲得了一種全新的化合物篩選方法，與傳統(tǒng)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法相比，這套機(jī)器學(xué)習(xí)模型的篩選準(zhǔn)確率可提高20%。
事實(shí)上，在藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段，人工智能技術(shù)憑借機(jī)器學(xué)習(xí)的訓(xùn)練能力能夠大幅度提高候選藥物發(fā)現(xiàn)的速度和效率，特別是與藥物專(zhuān)家相比，要從超過(guò)10000種候選分子里挑選五六種進(jìn)入臨床研究，人工智能技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是藥物專(zhuān)家無(wú)法比擬的。如Schr dingerer公司從82億的分子庫(kù)中篩選，對(duì)其中1.2萬(wàn)個(gè)分子進(jìn)行FEP+計(jì)算，實(shí)際合成78個(gè)分子，10個(gè)月內(nèi)得到了臨床候選分子。這是制藥專(zhuān)家使用傳統(tǒng)方法根本做不到的。
五、盈利模式分析
當(dāng)前，一些AI制藥企業(yè)與傳統(tǒng)制藥企業(yè)合作，開(kāi)展創(chuàng)新藥物研發(fā)、靶點(diǎn)篩選等，獲得一定收入，取得了一定成就。
據(jù)智藥局不完全統(tǒng)計(jì)，截至2022年6月30日，拿到合作訂單的AI制藥企業(yè)約23家，占此前統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的1/3，與66家傳統(tǒng)藥企共計(jì)達(dá)成合作約75次。其中，合作訂單數(shù)量TOP3的AI制藥公司分別為：晶泰科技（17次）、英矽智能（11次）和百圖生科（14次）。一些AI制藥企業(yè)因此成功上市。但是，AI制藥行業(yè)依然虧損嚴(yán)重，甚至沒(méi)有止血跡象。如Exscientia，雖然近三年?duì)I業(yè)收入保持高速增長(zhǎng)，2021年Exscientia營(yíng)業(yè)收入同比增加近300%，但是，凈虧損也不斷擴(kuò)大，虧損從2019年的631萬(wàn)美元增加到2021年4923萬(wàn)美元。
此外，2021年Recursion Pharmaceuticals營(yíng)業(yè)收入同比增長(zhǎng)156%，凈利潤(rùn)同比負(fù)增長(zhǎng)115%，凈虧損1.86億美元，2022年1季度凈虧損5597萬(wàn)美元，同比負(fù)增長(zhǎng)82%。其他AI制藥公司2021財(cái)年也出現(xiàn)大幅度虧損，如下圖。
因此，冰鑒科技研究院認(rèn)為，AI制藥企業(yè)的未來(lái)依然九死一生。依靠股權(quán)融資和預(yù)付款并不能支撐一家AI制藥企業(yè)走下去，里程碑付款才是一家AI制藥企業(yè)未來(lái)存續(xù)的關(guān)鍵。
在新藥研發(fā)投資過(guò)程中，投資人（往往是大型藥企）會(huì)在一些關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)支付里程碑付款，相應(yīng)的節(jié)點(diǎn)可能為Ⅱ期臨床、Ⅲ期臨床、獲批上市等。
只有在關(guān)鍵點(diǎn)實(shí)現(xiàn)突破才可以獲得巨額回報(bào)，因此，藥物研發(fā)是否達(dá)到里程碑付款條件，將成為一家AI制藥企業(yè)能否最終生存下去的關(guān)鍵。類(lèi)似于Exscientia與賽諾菲公司合作，預(yù)付款僅1億元，里程碑付款高達(dá)52億美元；銳格醫(yī)藥與禮來(lái)合作時(shí)，在臨床前研發(fā)階段僅獲得禮來(lái)5000萬(wàn)美元的預(yù)付款（部分為股權(quán)投資），但是，里程碑付款高達(dá)15億美元，并可以獲得產(chǎn)品凈銷(xiāo)售額的分級(jí)特許權(quán)使用費(fèi)。
此外，由于臨床階段研發(fā)成本高、失敗率大，也有AI制藥企業(yè)與傳統(tǒng)制藥企業(yè)合作，聚焦于臨床前研究，幫助傳統(tǒng)制藥企業(yè)尋找靶點(diǎn)、先導(dǎo)化合物篩選和合成等，該模式屬于低成本低收益模式，有利于AI制藥企業(yè)積累經(jīng)驗(yàn)，厚積薄發(fā)。如晶泰科技，目前主要的業(yè)務(wù)在兩個(gè)方面， 一個(gè)是在藥物的開(kāi)發(fā)環(huán)節(jié)， 通過(guò)對(duì)藥物的晶型和固相的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)減少藥物開(kāi)發(fā)實(shí)驗(yàn)測(cè)試的成本。另外一個(gè)是在藥物的早期發(fā)現(xiàn)，從靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)或者靶點(diǎn)的信息出發(fā)，到臨床前的先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)。不過(guò)該模式可能放棄了后續(xù)藥物研發(fā)的巨額回報(bào)，商業(yè)模式是否能成功還需進(jìn)一步觀察，特別是一旦藥企縮減研發(fā)支出時(shí)，其營(yíng)收是否受影響。
六、總結(jié)與展望
長(zhǎng)遠(yuǎn)看，AI技術(shù)應(yīng)用于制藥將是必然趨勢(shì)，所有制藥企業(yè)終將使用人工智能技術(shù)促進(jìn)藥物研發(fā)生產(chǎn)。但從短期看，AI制藥企業(yè)面臨諸多難以逾越的生死關(guān)口，特別是獲得C輪及以上輪次融資的企業(yè)，投資方對(duì)其創(chuàng)新藥物上市的期待，成為AI制藥企業(yè)的巨大壓力。
雖然部分AI制藥企業(yè)創(chuàng)新藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但是距離批準(zhǔn)上市還需要5-10年，再加上90%的失敗率，前景依然不容樂(lè)觀。
對(duì)于AI制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，不能寄希望于一款藥物就獲得成功，更應(yīng)該積極融資，并與傳統(tǒng)制藥企業(yè)合作，獲得預(yù)付款，盡可能保持企業(yè)更多的現(xiàn)金流。