文|氨基財經(jīng)

2010年，漢堡大學醫(yī)學中心腫瘤研究所在Trends in Molecular Medicine上發(fā)表了一篇名為《癌癥患者的循環(huán)腫瘤細胞：挑戰(zhàn)和前景》的文章，這或許是最早提出腫瘤“液體活檢”概念的文章之一。

所謂液體活檢，是指通過血液、尿液、唾液等體液對疾病進行診斷的技術(shù)。因為無創(chuàng)、分析全面等特點，是我們對抗疾病的一大利器。

當前，液體活檢最具代表性的便是我們熟知的無創(chuàng)產(chǎn)前診斷產(chǎn)品（NIPT）。過去十幾年，憑借依從性、性能等優(yōu)勢，NIPT占據(jù)唐氏綜合癥篩查領(lǐng)域C位。

液體活檢技術(shù)也為腫瘤診治提供了新思路。在漢堡大學醫(yī)學中心腫瘤研究所發(fā)布論文后的十余年時間里，腫瘤液體活檢技術(shù)發(fā)展如火箭一般神速。

如今，這一技術(shù)已廣泛用于腫瘤的早篩、伴隨診斷、預后檢測等眾多領(lǐng)域。對此，有人稱之為“腫瘤診治領(lǐng)域的革命”。

也正是在這場大變革中，全球范圍內(nèi)一批批明星公司涌現(xiàn)：

海外誕生了包括Grail、Guardant Health等估值超50億美金的巨頭，國內(nèi)也出現(xiàn)了和瑞基因、燃石醫(yī)學、泛生子、諾輝健康、海普洛斯、華得森、鹍遠基因、基準醫(yī)療等領(lǐng)頭羊。

但即便如此，腫瘤液體活檢技術(shù)依然“年輕”，還有諸多難點有待藥企們?nèi)スタ?。換句話說，腫瘤液體活檢這艘火箭還有很大的騰飛空間。

那么，未來誰能和它一起騰空呢？

/ 01 /推開腫瘤早篩大門

對于腫瘤早篩公司來說，必然要感謝液體活檢技術(shù)的發(fā)展。畢竟，腫瘤早篩公司賴以生存的技術(shù)基礎(chǔ)，便是“液體活檢”。

不管是壞死、凋亡或者是正常的生理活動，腫瘤細胞都會在血液里留下痕跡，包括循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤DNA等。

以循環(huán)腫瘤DNA為例，正常人與腫瘤患者的這一指標差距明顯。健康人群中的血漿中，循環(huán)腫瘤DNA范圍為0至100 ng/mL，平均濃度為30 ng/mL；而在腫瘤患者體內(nèi)，平均濃度可達180 ng/m，最高可高達1000 ng/mL。

正是這些差異，給我們創(chuàng)造了“滴血驗癌”的可能性。全球早篩巨頭Grail便是利用檢測循環(huán)腫瘤DNA的原理，開發(fā)了性能極為突出的泛癌種早篩產(chǎn)品Galleri。

目前，Galleri可以篩查近50種癌癥。雖然性能還不夠完美，大部分癌種和早期患者檢出率并不高，但已經(jīng)是顛覆性時代產(chǎn)品。

即便是美國，也只有五種癌癥具有篩查“金標準”，而這五種癌癥的患者群體占比僅有29%。也就是說，超過70%的腫瘤患者，至今沒有一個很好的篩查手段。Galleri的出現(xiàn)，為不少患者帶來了“更好”的選擇。

基于此，Grail母公司因美納預計Galleri全年銷售額將達7000萬-9000萬美元。在上市第一個完整年度，能夠取得如此成績可謂相當不錯。

國內(nèi)早篩明星公司們，同樣基于液體活檢技術(shù)在乘風破浪。目前，已經(jīng)上市的燃石醫(yī)學、泛生子、諾輝健康，均有基于液體活檢的早篩產(chǎn)品落地。

隨著商業(yè)化的持續(xù)推進，這些產(chǎn)品勢必會打開國內(nèi)玩家的想象空間。

/ 02 /攪動伴隨診斷格局

作為革命性技術(shù)，液體活檢顛覆的不僅是篩查領(lǐng)域，同時還有診斷領(lǐng)域。

長期以來，組織活檢一直是腫瘤學診斷評估和基因組分析的標準工具。所謂組織活檢，即從患者體內(nèi)切取、鉗取或穿刺取出病變組織，進行分析的一種手段。

就該技術(shù)而言，存在諸多弊端。例如，依從性不佳，導致難以在治療過程中的動態(tài)監(jiān)測。更重要的是，不適用于部分晚期腫瘤患者。因為這些患者，可能并沒有足夠的組織樣本可以進行分子層面上的檢測。

面對組織活檢的痛點，液體活檢無疑是非常不錯的補充。畢竟，一管血就足夠了。也正因此，近年來全球液體活檢伴隨診斷產(chǎn)品的開發(fā)，從無到有，處于蓬勃發(fā)展之中。

目前，海外企業(yè)發(fā)展處于領(lǐng)先狀態(tài)。2016年以來，F(xiàn)DA獲批的液體活檢伴隨診斷產(chǎn)品的技術(shù)平臺，從PCR到NGS，基因檢測通量越來越高；靶點也從最早的EGFR和PIK3CA，發(fā)展到EGFR/BRCA1/2/PIK3CA/ALK，適應(yīng)癥范圍越來越廣。

當然，國內(nèi)并沒有落后太多，突破口同樣率先來自PCR領(lǐng)域。2018年1月，艾德生物的Super-ARMS EGFR 基因突變檢測試劑盒獲批，成為我國首個基于液體活檢技術(shù)上市的伴隨診斷試劑。

在NGS領(lǐng)域，以燃石醫(yī)學為代表的國內(nèi)企業(yè)也在快速推進。燃石醫(yī)學便朗清得到了默克的認可。去年11月份，燃石醫(yī)學宣布朗清用于默克口服MET抑制劑tepotinib在中國大陸的伴隨診斷注冊。

如今，組織活檢雖然依然是診斷評估和基因組分析的金標準。但隨著液體活檢技術(shù)的發(fā)展和成熟，越來越多基于液體活檢技術(shù)的伴隨診斷產(chǎn)品上市后，未嘗不會對傳統(tǒng)勢力們帶來一定影響。

/ 03 /引領(lǐng)MRD監(jiān)測發(fā)展

液體活檢對診療有著深刻影響的，還有MRD監(jiān)測領(lǐng)域。

MRD即微小殘留病灶，指癌癥患者在治療中或治療后，體內(nèi)仍有殘留的惡性腫瘤細胞存在。

簡單理解，就是治療后那些僥幸逃脫的腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但仍有可能會引起患者癌癥復發(fā)。因此，癌癥患者治療后都需要監(jiān)控MRD，以監(jiān)測術(shù)后腫瘤復發(fā)風險。

MRD檢測并非新概念，過去在白血病等血液瘤的治療中，基于流式細胞術(shù)和PCR技術(shù)的檢測產(chǎn)品已經(jīng)廣泛應(yīng)用。

但隨著液體活檢技術(shù)的發(fā)展之后，實體腫瘤MRD監(jiān)測也已經(jīng)迎來突破。2021年4月，Guardant Health宣布其Guardant Reveal上市。

該產(chǎn)品通過血液檢測的方式，就能夠在7天內(nèi)檢測出患者殘留疾病狀態(tài)，腫瘤醫(yī)生可以用來識別結(jié)直腸癌的高風險復發(fā)患者。

在結(jié)直腸癌領(lǐng)域之外的實體瘤領(lǐng)域，也有越來越多的證據(jù)表明，基于液體活檢技術(shù)的MRD檢測，能夠給患者帶來更好的預后管理。

對于這一機會，國內(nèi)企業(yè)自然也在行動。例如，泛生子便預計今年其實體瘤MRD技術(shù)將取得重大的里程碑式的進展。

而臻和科技則在日前宣布，在經(jīng)過前期臨床研究和技術(shù)性能驗證后，將實體瘤MRD產(chǎn)品，從肺癌和結(jié)直腸癌，拓展到了泛癌種。

雖然國內(nèi)企業(yè)的MRD檢測產(chǎn)品，均需經(jīng)過大規(guī)模前瞻性臨床研究來進一步驗證性能。但基于液體活檢的MRD檢測產(chǎn)品前景，顯然已經(jīng)不需要質(zhì)疑。

/ 04 /總結(jié)

過去10年，液體活檢技術(shù)為癌癥診療開辟了新途徑，為腫瘤個性化治療提供了重要的臨床機會。得益于此，腫瘤患者的診療情況得到了極大的改善。

不過，這并不意味著腫瘤液體活檢技術(shù)已經(jīng)非常成熟。雖然該技術(shù)推動了早篩、伴隨診斷以及MRD檢測等多個領(lǐng)域的發(fā)展，但目前依然存在諸多問題需要我們解決，例如提高檢測性能等。

通過技術(shù)和對行業(yè)的理解，使得產(chǎn)品能夠不斷升級，以滿足更多臨床未滿足需求，依然是藥企們需要努力的方向。

未來，腫瘤液體活檢技術(shù)依然會持續(xù)發(fā)展，市場規(guī)模也會繼續(xù)增長。誰能做的更好，無疑會與這艘“火箭”一起騰空，打開天花板。

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