文|氨基財經(jīng)
在腫瘤藥物領域,廣譜抗癌藥無疑是價值最大的。
PD-1便是典型。PD-1數(shù)百億美金市場規(guī)模的基礎,便是基于廣泛的適用人群。不過,這也是默沙東等藥企們一步一個腳印,投入無數(shù)資金和時間開拓眾多適應癥,才得到的回報。
相比之下,NTRK靶向藥物的征程要輕松不少。7月29日,NTRK靶向藥物恩曲替尼在國內(nèi)獲批上市,適應癥為:
適用于經(jīng)充分驗證的檢測方法診斷為攜帶NTRK融合基因且不包括已知獲得性耐藥突變,患有局部晚期、轉(zhuǎn)移性疾病或手術(shù)切除可能導致嚴重并發(fā)癥,以及無滿意替代治療或既往治療失敗的成人和12歲及以上兒童實體瘤患者。
也就是說,恩曲替尼一次性就解鎖了所有NTRK基因突變的腫瘤群體。對此,市場也將之稱為“不限癌種”的神藥。
不過,這款熱度較高的廣譜腫瘤藥課代表,上市后銷售額卻不盡如人意。這又是為什么呢?
靶點式獲批,多個癌種均可用
精準治療時代,腫瘤藥物申請上市主要是基于極為細分的適應癥,分類依據(jù)包括癌種、患者分期等。
核心原因在于,不同病灶、不同階段等因素都會導致腫瘤微環(huán)境有所差異。而這些差異,會使得一款治療藥物,針對同靶點突變A類型的患者有效,而對B類型的患者失效。
而恩曲替尼的焦點在于“靶點式獲批”,即一次獲批,所有NTRK突變患者都適用,不管是肺癌還是結(jié)直腸癌,或者是乳腺癌。
這也可以理解,誰讓恩曲替尼僅通過一次臨床,就證明自己具備泛癌種打擊能力。
根據(jù)其三項臨床結(jié)果,恩曲替尼對肉瘤、非小細胞肺癌、涎腺分泌性癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌的客觀緩解率分別高達59.4%、64.5%、84.6%、66.7%、和40%。
并且,由于恩曲替尼具有較強的穿透血腦屏障能力,可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大劑量暴露。對于一些免疫療法無能為力的腦轉(zhuǎn)移患者也有較好效果。
根據(jù)恩曲替尼三項臨床整合數(shù)據(jù),針對NTRK融合基因陽性實體瘤成人患者,無論基線腦轉(zhuǎn)移狀態(tài),客觀緩解率達到61.3%,中位緩解持續(xù)時間高達20.0個月。
又能對于廣譜抗癌,既能夠穿越血腦屏障,這使得恩曲替尼被不少人視為“萬能藥”。
國內(nèi)藥企的研發(fā)熱情也較為高昂。國內(nèi)貝達藥業(yè)、諾誠健華、正大天晴、軒竹藥業(yè)等藥企,都在研發(fā)針對NKRT的泛癌種抗癌藥。
“萬能藥”不萬能,商業(yè)化前景有限
不過,從商業(yè)角度出發(fā),恩曲替尼并沒有像外號“萬能藥”那樣充滿想象空間。
根據(jù)上文提及的適應癥,我們簡單提煉一下恩曲替尼適用患者需要滿足這兩點要求:
一是要攜帶TRK融合基因且不具備獲得性耐藥;
二是沒有其他治療方案可選的晚期患者。
其中,僅攜帶TRK融合基因這一條,就使得不少患者被拒之門外。
據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示,像非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌、浸潤性乳腺癌這些患者群體較大的癌種,發(fā)生攜帶NTRK基因融合變異的患者不到1%。
而攜帶NTRK基因較多的,大部分多是先天性纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤這些罕見腫瘤。
這也就意味著,雖然恩曲替尼看似廣譜,但在多種限制條件下,實際算下來真正能用藥的患者群體并不多。
這一點,從恩曲替尼以往的銷售額上也能看出端倪。
2017年,羅氏以17億美元收購Ignyta并獲得恩曲替尼膠囊,分析師預計恩曲替尼的峰值銷售額估計為7億美元。
2021年,恩曲替尼全年銷售額僅為4900萬瑞士法郎,約合5157萬美元。即便已經(jīng)問世三年,恩曲替尼的銷售額距離市場預期的7億峰值仍然有不小差距。
這并非恩曲替尼多獨有的情況。今年4月在國內(nèi)上市的拉羅替尼,和恩曲替尼一樣屬于靶向TRK的泛癌種藥物。早在2018年,其已經(jīng)在美國上市,和恩曲替尼一樣他的銷售額它同樣不如人意。
靶點式突圍,未來會成為趨勢嗎?
正如上文所說,恩曲替尼之所以引起市場關注,主要還是在于其靶點式獲批的特殊性。
靶點式獲批對于藥企來說,無疑具備較大吸引力。畢竟,相比于單個適應癥層層劃分,滿世界尋找適宜入組的受試者而言,靶點式突圍顯然要容易許多。
對于患者來說,這同樣也是好事。對于眾多罕見癌癥患者而言,由于患者規(guī)模較少而新藥研發(fā)又無比費時費力,使得罕見癌癥藥物相對稀缺,眾多患者面臨著無藥可用的困難。針對靶點獲批的泛癌種藥物,必然可以照顧到這一部分被忽略的患者。
并且,多個罕見病的想象空間疊加在一起后,藥企仍然是有利可圖的。從這個角度來說,研發(fā)泛癌種抗癌藥也是一個雙贏的生意。
不過,泛癌種藥物的前進之路上仍然有著多重挑戰(zhàn)。
癌癥之所以難以治療,原因之一在于它的異質(zhì)性。簡單來說,即便是同一個部位發(fā)生的同一種癌癥,癌細胞內(nèi)部的表現(xiàn)也會有所差異。就更不用說,不同部位腫瘤差異會有多大。
正因為如此,即便具有相同突變的不同癌種,對于靶向該突變的藥物的反應也可能不同。
典型的例子就是BRAF突變。BRAF突變存在多種腫瘤中,其中大約50%的黑色素瘤和10%的結(jié)直腸癌有BRAF突變,但在用藥中發(fā)現(xiàn),只有黑色素瘤患者對BRAF抑制劑有顯著反應。
原因在于,在結(jié)直腸癌中抑制BRAF會觸發(fā)驅(qū)動癌癥增殖的表皮生長因子受體 (EGFR) 信號通路,但是在黑色素瘤中這一通路并不活躍。
在其他的泛癌種抑制劑,如泛HER激酶抑制劑neratinib中,也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。也是因此,拋開癌種只看突變的合理性仍然存疑。
廣譜抗癌藥所使用的籃子試驗也遭到了質(zhì)疑。不少研究人員認為,一些泛癌種藥物的籃子試驗使用的數(shù)據(jù)量相對較少,臨床數(shù)據(jù)容易出現(xiàn)誤差。
比如說拉羅替尼,其在三項試驗中進行了臨床研究,納入了12種不同的腫瘤患者,共計176名患者。很顯然,每一種腫瘤類型的數(shù)據(jù)少于通常臨床研究的數(shù)據(jù)。
此外,泛癌種抗癌藥還面臨著耐藥性問題、缺乏被FDA認可的生物標志物等問題。種種困難之下,泛癌種藥物之路說起來容易,做起來難做。
總而言之,泛抗癌藥物仍然存在著諸多挑戰(zhàn),但是科學的發(fā)展向來是螺旋上升的,藥物的研發(fā)也不例外。隨著更多的后來者進入市場,泛癌種藥物的所面臨的挑戰(zhàn)也將會迎來更多的解決方案。