文|MedTrend醫(yī)趨勢
如果說2017年是CAR-T產(chǎn)品上市的元年，而2022年上半年則是這些CAR-T產(chǎn)品的適應癥豐收年。國際CAR-T三巨頭——吉利德、諾華、BMS均有適應癥斬獲。
而隨著各家CAR-T財報數(shù)據(jù)出爐，以及羅氏60億美元協(xié)議布局CAR-T管線，CAR-T的熱度瞬間又達到了一個高點。
CAR-T這個在2012年因治愈一名為Emily的小姑娘而聞名世界的創(chuàng)新療法，在2022年正式走入了“第十年”。
一個被證明有效的療法，在它的第10年，還能帶來多大的想象力？
01 誰是CAR-T之王？
一個產(chǎn)品賣得好不好，還得看營收數(shù)據(jù)。
企業(yè)榜：吉利德第一，BMS或將趕超諾華
企業(yè)CAR-T營收排行榜（復星凱特、藥明巨諾未公布2022H1營收，不做排名）
2022年上半年，CAR-T領域營收排名，吉利德第一。吉利德通過收購Kite獲得2款CAR-T產(chǎn)品營收6.42億美元，遠超其他企業(yè)，包括第一個上市了CAR-T產(chǎn)品的諾華。同比+57%。
吉利德CAR-T營收數(shù)據(jù)
諾華排名第二（2.63億美元）。作為第一個上市CAR-T產(chǎn)品的企業(yè)，諾華在CAR-T上坎坷頗多。由于生產(chǎn)周期太長，諾華Kymriah的營收在上市沒多久就遭遇吉利德反超。
諾華CAR-T營收數(shù)據(jù)
BMS排名第三（2.39億美元）。同吉利德一樣，BMS也通過收購布局的CAR-T療法，目前也擁有兩款已上市的CAR-T藥物。通過收購新基收獲的Breyanzi，在2022年上半年營收0.83億美元；通過收購BlueBird獲得的Abecma，營收1.56億美元。
BMS CAR-T營收數(shù)據(jù)
傳奇生物第四（0.24億美元）。雖然營收量級不高，但如果考慮到其產(chǎn)品在今年2月28日才獲批，這是一個不俗的成績。
與傳奇生物合作的強生，在其財報中并未披露Carvykti相關營收數(shù)據(jù)。但根據(jù)傳奇生物與楊森達成的協(xié)議：在大中華地區(qū)，楊森與傳奇生物將以30:70的比例共同承擔成本和分享收益；在全球的其他地區(qū)，這一比例為50:50。由于Carvykti尚未在大中華區(qū)上市銷售，強生在Carvykti這一CAR-T療法上獲得的營收也為0.24億美元。
復星凱特、藥明巨諾均未公布其2022H1營收。不過根據(jù)2021年年報數(shù)據(jù)，可以知道其CAR-T產(chǎn)品年度營收在千萬元級別。
復星醫(yī)藥奕凱達（阿基侖賽注射液）2021年營收未超過1億元。
藥明巨諾核心CAR-T產(chǎn)品倍諾達（瑞基奧倫賽注射液）2021年營收3080萬。
產(chǎn)品榜：吉利德Yescarta營收最高，BMS Breyanzi增速最高
CAR-T單品營收排行榜（復星凱特、藥明巨諾未公布2022H1營收，不做排名）
吉利德Yescarta營收5.06億美元，成為當之無愧的CAR-T之王。同比+50%。主要受美國和歐洲復發(fā)或難治(R/R)大b細胞淋巴瘤(LBCL)和美國R/R濾泡性淋巴瘤(FL)的需求推動。
諾華Kymriah以2.63億美元營收排名第二。CAR-T產(chǎn)品中罕見呈現(xiàn)下滑趨勢，同比-12%。也是所有上市的CAR-T產(chǎn)品中，唯一一個營收處于下滑的產(chǎn)品。
諾華表示，藥物營收在新興增長市場呈現(xiàn)增長；但在美國和歐洲地區(qū)因DLBCL（漫大B細胞淋巴瘤）需求下降而出現(xiàn)的下降。值得一提的是，在DLBCL這一適應證上，吉利德的Yescarta、BMS的BlueBird不僅都有產(chǎn)品，而且營收增速相當不錯。
BMS的Abecma排名第三。營收1.56億美元。2021年同期，Abecma的營收為0.24美元。增速迅猛。
吉利德Tecartus排名第四。半年營收為1.36億美元，同比+89%。主要是受美國和歐洲R/R套細胞淋巴瘤(MCL)以及美國R/R b細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)成人患者的需求推動。
在所有CAR-T產(chǎn)品中，除了諾華的Kymriah呈下滑趨勢外，其他的均呈上漲趨勢。
增速最高的單品是BMS的Breyanzi（+550%），但如果考慮到上市時間以及營收量級，BMS的Abecma、吉利德的Tecartus以及傳奇生物今年2月份才美國上市的的CARVYKTI均是非常具有潛力的產(chǎn)品。
區(qū)域榜：“得美國市場得增速”
綜合來看，除了諾華之外，其他在美國市場上市的CAR-T產(chǎn)品，在美國市場的營收占比至少超過60%。吉利德美國及歐洲的營收占比CAR-T總營收的96%，其中美國65%，歐洲31%。
Yescarta美國市場的營收占比達到63%。
Tecartus美國市場的營收占比達到74%。
BMS的CAR-T營收中，美國市場占比CAR-T總營收的85%。
Breyanzi美國市場的營收占比達到89%。
Abecma美國市場的營收占比達到82%。
傳奇生物Carvykti在2月底和先后在美國和歐盟獲批。3個月0.24億美元的營收100%來源美歐市場。
諾華Kymriah在美國市場的處境則比較微妙，美國市場僅貢獻了36%的營收，而對應的增速處于下滑。
02 新適應癥頻頻獲批，但重復度高
各產(chǎn)品獲批的適應癥（同一適應癥標記為同一底色）
2022年上半年則是這些CAR-T產(chǎn)品的適應癥豐收年。國際CAR-T三巨頭——吉利德、諾華、BMS均有適應癥斬獲。
2022年4月，吉利德Yescarta 獲美國FDA批準用于一線化療免疫療法難治或一線化療免疫療法后12個月內復發(fā)的大B 細胞淋巴瘤（LBCL）成年患者，成為全球首款獲得美國 FDA 批準作為 LBCL二線療法的 CAR-T 藥物。6月29日，歐洲委員會宣布批準Yescarta用于三線治療R/R FL（復發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤）。
5月，EC和FDA批準諾華Kymriah用于兩種或兩種以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性(r/r)濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者的治療。新適應癥的獲批或許能扭轉Kymriah營收頹勢。
6月，F(xiàn)DA批準BMS的Breyanzi用于治療一次既往治療后復發(fā)或難治性大b細胞淋巴瘤(LBCL)的成人患者，包括未明確說明的彌漫性LBCL、高級別b細胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔LBCL和3B級濾泡性淋巴瘤，這些患者在一線血液免疫治療后12個月內復發(fā)或不符合移植條件。
綜合過去5年里獲批的適應癥，各家適應癥獲批相對比較集中，重復度高，尤其在“經(jīng)過兩次或以上系統(tǒng)治療的復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤的成年患者”這一適應癥上，所以靶向CD19的6款產(chǎn)品均獲批。
中國各企業(yè)的CAR-T在最近半年也有突破性進展：
5月26日，歐洲藥品管理局批準傳奇生物Carvykti用于治療既往接受過至少三種治療，包括免疫調節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體，并且末次治療出現(xiàn)疾病進展的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。
2022年3月，復星凱特第二款 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品 FKC889（用于治療既往接受過二線及以上治療后復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者）獲批于中國境內開展臨床試驗。
藥明巨諾第二款CAR-T則在2021年12月獲得IND申請，作為四線或者更高疾病 R/R MM 的療法。與此同時：
2022年2月，NMPA?受理藥明巨諾倍諾達用于三線治療FL的補充新藥申請。
2022年3月，NMPA批準了倍諾達作為R/R LBCL二線治療的Ⅲ起關鍵臨床試驗的IND申請。
2022年3月，NMPA批準了倍諾達作為R/R B-ALL 兒童及青少年患者三線治療的IND申請。
03 羅氏重押未來，目標“通用型CAR-T”
截至目前，全球范圍內已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品均屬于自體療法，這種個性化治療已經(jīng)改變癌癥治療的方式，但也存在一些局限：
僅適用于患者本身，且部分T細胞功能受損的患者無法使用。
售價高，很多患者負擔不起。
CAR-T療法成本高，包括生產(chǎn)、時間、場地等各方面。
為了解決這些問題，制藥企業(yè)將目標轉向下一代CAR-T療法——同種異體或“現(xiàn)貨（off-the-shelf）”、通用型CAR-T療法。這種療法可以從健康的供體細胞或其他現(xiàn)成的細胞來源大量生產(chǎn)，也可以同于多個患者。
新近（8月3日）剛剛宣布的羅氏與Poseida Therapeutics的策略性合作與許可協(xié)議，目標就是合作開發(fā)“現(xiàn)貨型”同種異體CAR-T療法，治療多發(fā)性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤與其他血液適應癥。
根據(jù)此項協(xié)議，Poseida會獲得1.1億美元的預付款以及最高達1.1億美元的近期里程碑與其他款項。加上未來開發(fā)與商業(yè)化里程碑，Poseida總計可獲得高達60億美元的付款。
Poseida的核心技術是一種叫做piggyBac的DNA修飾系統(tǒng)。不使用病毒，就能將表達CAR的轉基因運送到T細胞內，且運送的遺傳物質要更多。這有望帶來成本更低、生產(chǎn)時間更短的CAR-T療法，解決當下的瓶頸。而且，該技術側重T細胞中的記憶干細胞（stem memory T cells，TSCM）。臨床試驗表明，它們有可能在治療后存活數(shù)年，提供了長期療效的可能性。
除了羅氏以外，諾華在今年年初推出了名為“T-Charge”的技術。該技術的研究對象是兩種二代CAR-T——YTB323、PHE885，這兩種二代CAR-T可以在兩天內被制造出來。諾華表示，T-Charge將作為各種新型Car-T療法的基礎。
多家企業(yè)入局通用型/現(xiàn)貨型CAR-T領域。包括中國企業(yè)科濟藥業(yè)、北恒生物、亙喜生物…美國企業(yè)Allogene、CRISPR等等。
來源：星耀研究院
04 CAR-T的下一個十年
第一個十年里，CAR-T療法從治愈Emily的經(jīng)典案例，一步步發(fā)展到舉世矚目但價格高昂的創(chuàng)新療法。
下一個十年里，除了要開發(fā)通用型CAR-T，CAR-T領域要做的事情還有很多。
轉向實體瘤
CAR-T的研發(fā)正在朝著實體瘤轉向。因為實體瘤所覆蓋的患者群體龐大，有著非常大的發(fā)展空間。
2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，全球發(fā)病率前十占據(jù)新發(fā)癌癥總數(shù)的63%，均為實體瘤。
根據(jù)ClinicalTrials.gov公開數(shù)據(jù)查詢，現(xiàn)階段實體腫瘤CAR-T療法相關臨床試驗登記信息，已經(jīng)約有111項。且大多聚焦在肝癌、胰腺癌、胃癌等消化道腫瘤領域，其中肝癌在研項目最多，胰腺癌靶點最為豐富。
科濟藥業(yè)在實體瘤CAR-T領域的研發(fā)領先。2022年5月，科濟藥業(yè)Claudin 18.2 CAR-T療法CT041治療笑話村系統(tǒng)腫瘤的一期臨床數(shù)據(jù)在《Nature Medicine》上發(fā)表。
新靶點
開發(fā)更具有特異性、效果更好、副作用更少的新靶點，成為CAR-T下一個十年發(fā)展的主流趨勢。
目前在研的靶點非常豐富，粗略估計，包括實體瘤、血液腫瘤在內的靶點數(shù)量超過30個。但目前已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品主要聚焦在2個靶點——CD19、BCMA。
工藝革命
工藝革命也是CAR-T研發(fā)的主流。畢竟目前CAR-T治療的一大難題就是耗費時間長，支付費用高。
“降成本，降價格”的根本就在于工藝的改進。
支付創(chuàng)新
在通過工藝改進將CAR-T產(chǎn)品的價格降到患者用得起的程度之前，支付創(chuàng)新則是目前CAR-T商業(yè)化的主流路徑。
經(jīng)過去年的探索，我們可以看到，國內已上市的CAR-T產(chǎn)品沒有進入國家醫(yī)保目錄?；颊咦叩拇蠖嗍亲再M渠道。為了解決患者的用藥顧慮，復星凱特在產(chǎn)品上市后推出了與保險公司合作項目——如果患者在用藥后生存不超過一年，保險公司立刻的退賠患者100萬。
而國際市場上，諾華在其CAR-T產(chǎn)品獲批后，也推出了“按療效付費”的創(chuàng)新舉措。
CAR-T療法的出現(xiàn)，為腫瘤患者帶來新的療法。
未來的趨勢，一定是CAR-T朝著“普適”方向發(fā)展。屆時，每年近2000萬個腫瘤患者家庭，或將迎來新生。