文|MedTrend醫(yī)趨勢(shì)
如果說(shuō)2017年是CAR-T產(chǎn)品上市的元年，而2022年上半年則是這些CAR-T產(chǎn)品的適應(yīng)癥豐收年。國(guó)際CAR-T三巨頭——吉利德、諾華、BMS均有適應(yīng)癥斬獲。
而隨著各家CAR-T財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)出爐，以及羅氏60億美元協(xié)議布局CAR-T管線，CAR-T的熱度瞬間又達(dá)到了一個(gè)高點(diǎn)。
CAR-T這個(gè)在2012年因治愈一名為Emily的小姑娘而聞名世界的創(chuàng)新療法，在2022年正式走入了“第十年”。
一個(gè)被證明有效的療法，在它的第10年，還能帶來(lái)多大的想象力？
01 誰(shuí)是CAR-T之王？
一個(gè)產(chǎn)品賣得好不好，還得看營(yíng)收數(shù)據(jù)。
企業(yè)榜：吉利德第一，BMS或?qū)②s超諾華
企業(yè)CAR-T營(yíng)收排行榜（復(fù)星凱特、藥明巨諾未公布2022H1營(yíng)收，不做排名）
2022年上半年，CAR-T領(lǐng)域營(yíng)收排名，吉利德第一。吉利德通過(guò)收購(gòu)Kite獲得2款CAR-T產(chǎn)品營(yíng)收6.42億美元，遠(yuǎn)超其他企業(yè)，包括第一個(gè)上市了CAR-T產(chǎn)品的諾華。同比+57%。
吉利德CAR-T營(yíng)收數(shù)據(jù)
諾華排名第二（2.63億美元）。作為第一個(gè)上市CAR-T產(chǎn)品的企業(yè)，諾華在CAR-T上坎坷頗多。由于生產(chǎn)周期太長(zhǎng)，諾華Kymriah的營(yíng)收在上市沒(méi)多久就遭遇吉利德反超。
諾華CAR-T營(yíng)收數(shù)據(jù)
BMS排名第三（2.39億美元）。同吉利德一樣，BMS也通過(guò)收購(gòu)布局的CAR-T療法，目前也擁有兩款已上市的CAR-T藥物。通過(guò)收購(gòu)新基收獲的Breyanzi，在2022年上半年?duì)I收0.83億美元；通過(guò)收購(gòu)BlueBird獲得的Abecma，營(yíng)收1.56億美元。
BMS CAR-T營(yíng)收數(shù)據(jù)
傳奇生物第四（0.24億美元）。雖然營(yíng)收量級(jí)不高，但如果考慮到其產(chǎn)品在今年2月28日才獲批，這是一個(gè)不俗的成績(jī)。
與傳奇生物合作的強(qiáng)生，在其財(cái)報(bào)中并未披露Carvykti相關(guān)營(yíng)收數(shù)據(jù)。但根據(jù)傳奇生物與楊森達(dá)成的協(xié)議：在大中華地區(qū)，楊森與傳奇生物將以30:70的比例共同承擔(dān)成本和分享收益；在全球的其他地區(qū)，這一比例為50:50。由于Carvykti尚未在大中華區(qū)上市銷售，強(qiáng)生在Carvykti這一CAR-T療法上獲得的營(yíng)收也為0.24億美元。
復(fù)星凱特、藥明巨諾均未公布其2022H1營(yíng)收。不過(guò)根據(jù)2021年年報(bào)數(shù)據(jù)，可以知道其CAR-T產(chǎn)品年度營(yíng)收在千萬(wàn)元級(jí)別。
復(fù)星醫(yī)藥奕凱達(dá)（阿基侖賽注射液）2021年?duì)I收未超過(guò)1億元。
藥明巨諾核心CAR-T產(chǎn)品倍諾達(dá)（瑞基奧倫賽注射液）2021年?duì)I收3080萬(wàn)。
產(chǎn)品榜：吉利德Yescarta營(yíng)收最高，BMS Breyanzi增速最高
CAR-T單品營(yíng)收排行榜（復(fù)星凱特、藥明巨諾未公布2022H1營(yíng)收，不做排名）
吉利德Yescarta營(yíng)收5.06億美元，成為當(dāng)之無(wú)愧的CAR-T之王。同比+50%。主要受美國(guó)和歐洲復(fù)發(fā)或難治(R/R)大b細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)和美國(guó)R/R濾泡性淋巴瘤(FL)的需求推動(dòng)。
諾華Kymriah以2.63億美元營(yíng)收排名第二。CAR-T產(chǎn)品中罕見(jiàn)呈現(xiàn)下滑趨勢(shì)，同比-12%。也是所有上市的CAR-T產(chǎn)品中，唯一一個(gè)營(yíng)收處于下滑的產(chǎn)品。
諾華表示，藥物營(yíng)收在新興增長(zhǎng)市場(chǎng)呈現(xiàn)增長(zhǎng)；但在美國(guó)和歐洲地區(qū)因DLBCL（漫大B細(xì)胞淋巴瘤）需求下降而出現(xiàn)的下降。值得一提的是，在DLBCL這一適應(yīng)證上，吉利德的Yescarta、BMS的BlueBird不僅都有產(chǎn)品，而且營(yíng)收增速相當(dāng)不錯(cuò)。
BMS的Abecma排名第三。營(yíng)收1.56億美元。2021年同期，Abecma的營(yíng)收為0.24美元。增速迅猛。
吉利德Tecartus排名第四。半年?duì)I收為1.36億美元，同比+89%。主要是受美國(guó)和歐洲R/R套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)以及美國(guó)R/R b細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)成人患者的需求推動(dòng)。
在所有CAR-T產(chǎn)品中，除了諾華的Kymriah呈下滑趨勢(shì)外，其他的均呈上漲趨勢(shì)。
增速最高的單品是BMS的Breyanzi（+550%），但如果考慮到上市時(shí)間以及營(yíng)收量級(jí)，BMS的Abecma、吉利德的Tecartus以及傳奇生物今年2月份才美國(guó)上市的的CARVYKTI均是非常具有潛力的產(chǎn)品。
區(qū)域榜：“得美國(guó)市場(chǎng)得增速”
綜合來(lái)看，除了諾華之外，其他在美國(guó)市場(chǎng)上市的CAR-T產(chǎn)品，在美國(guó)市場(chǎng)的營(yíng)收占比至少超過(guò)60%。吉利德美國(guó)及歐洲的營(yíng)收占比CAR-T總營(yíng)收的96%，其中美國(guó)65%，歐洲31%。
Yescarta美國(guó)市場(chǎng)的營(yíng)收占比達(dá)到63%。
Tecartus美國(guó)市場(chǎng)的營(yíng)收占比達(dá)到74%。
BMS的CAR-T營(yíng)收中，美國(guó)市場(chǎng)占比CAR-T總營(yíng)收的85%。
Breyanzi美國(guó)市場(chǎng)的營(yíng)收占比達(dá)到89%。
Abecma美國(guó)市場(chǎng)的營(yíng)收占比達(dá)到82%。
傳奇生物Carvykti在2月底和先后在美國(guó)和歐盟獲批。3個(gè)月0.24億美元的營(yíng)收100%來(lái)源美歐市場(chǎng)。
諾華Kymriah在美國(guó)市場(chǎng)的處境則比較微妙，美國(guó)市場(chǎng)僅貢獻(xiàn)了36%的營(yíng)收，而對(duì)應(yīng)的增速處于下滑。
02 新適應(yīng)癥頻頻獲批，但重復(fù)度高
各產(chǎn)品獲批的適應(yīng)癥（同一適應(yīng)癥標(biāo)記為同一底色）
2022年上半年則是這些CAR-T產(chǎn)品的適應(yīng)癥豐收年。國(guó)際CAR-T三巨頭——吉利德、諾華、BMS均有適應(yīng)癥斬獲。
2022年4月，吉利德Yescarta 獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于一線化療免疫療法難治或一線化療免疫療法后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的大B 細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）成年患者，成為全球首款獲得美國(guó) FDA 批準(zhǔn)作為 LBCL二線療法的 CAR-T 藥物。6月29日，歐洲委員會(huì)宣布批準(zhǔn)Yescarta用于三線治療R/R FL（復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤）。
5月，EC和FDA批準(zhǔn)諾華Kymriah用于兩種或兩種以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性(r/r)濾泡性淋巴瘤(FL)成人患者的治療。新適應(yīng)癥的獲批或許能扭轉(zhuǎn)Kymriah營(yíng)收頹勢(shì)。
6月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)BMS的Breyanzi用于治療一次既往治療后復(fù)發(fā)或難治性大b細(xì)胞淋巴瘤(LBCL)的成人患者，包括未明確說(shuō)明的彌漫性LBCL、高級(jí)別b細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性縱隔LBCL和3B級(jí)濾泡性淋巴瘤，這些患者在一線血液免疫治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)或不符合移植條件。
綜合過(guò)去5年里獲批的適應(yīng)癥，各家適應(yīng)癥獲批相對(duì)比較集中，重復(fù)度高，尤其在“經(jīng)過(guò)兩次或以上系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤的成年患者”這一適應(yīng)癥上，所以靶向CD19的6款產(chǎn)品均獲批。
中國(guó)各企業(yè)的CAR-T在最近半年也有突破性進(jìn)展：
5月26日，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)傳奇生物Carvykti用于治療既往接受過(guò)至少三種治療，包括免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體，并且末次治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。
2022年3月，復(fù)星凱特第二款 CAR-T 細(xì)胞治療產(chǎn)品 FKC889（用于治療既往接受過(guò)二線及以上治療后復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者）獲批于中國(guó)境內(nèi)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。
藥明巨諾第二款CAR-T則在2021年12月獲得IND申請(qǐng)，作為四線或者更高疾病 R/R MM 的療法。與此同時(shí)：
2022年2月，NMPA?受理藥明巨諾倍諾達(dá)用于三線治療FL的補(bǔ)充新藥申請(qǐng)。
2022年3月，NMPA批準(zhǔn)了倍諾達(dá)作為R/R LBCL二線治療的Ⅲ起關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的IND申請(qǐng)。
2022年3月，NMPA批準(zhǔn)了倍諾達(dá)作為R/R B-ALL 兒童及青少年患者三線治療的IND申請(qǐng)。
03 羅氏重押未來(lái)，目標(biāo)“通用型CAR-T”
截至目前，全球范圍內(nèi)已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品均屬于自體療法，這種個(gè)性化治療已經(jīng)改變癌癥治療的方式，但也存在一些局限：
僅適用于患者本身，且部分T細(xì)胞功能受損的患者無(wú)法使用。
售價(jià)高，很多患者負(fù)擔(dān)不起。
CAR-T療法成本高，包括生產(chǎn)、時(shí)間、場(chǎng)地等各方面。
為了解決這些問(wèn)題，制藥企業(yè)將目標(biāo)轉(zhuǎn)向下一代CAR-T療法——同種異體或“現(xiàn)貨（off-the-shelf）”、通用型CAR-T療法。這種療法可以從健康的供體細(xì)胞或其他現(xiàn)成的細(xì)胞來(lái)源大量生產(chǎn)，也可以同于多個(gè)患者。
新近（8月3日）剛剛宣布的羅氏與Poseida Therapeutics的策略性合作與許可協(xié)議，目標(biāo)就是合作開(kāi)發(fā)“現(xiàn)貨型”同種異體CAR-T療法，治療多發(fā)性骨髓瘤、B細(xì)胞淋巴瘤與其他血液適應(yīng)癥。
根據(jù)此項(xiàng)協(xié)議，Poseida會(huì)獲得1.1億美元的預(yù)付款以及最高達(dá)1.1億美元的近期里程碑與其他款項(xiàng)。加上未來(lái)開(kāi)發(fā)與商業(yè)化里程碑，Poseida總計(jì)可獲得高達(dá)60億美元的付款。
Poseida的核心技術(shù)是一種叫做piggyBac的DNA修飾系統(tǒng)。不使用病毒，就能將表達(dá)CAR的轉(zhuǎn)基因運(yùn)送到T細(xì)胞內(nèi)，且運(yùn)送的遺傳物質(zhì)要更多。這有望帶來(lái)成本更低、生產(chǎn)時(shí)間更短的CAR-T療法，解決當(dāng)下的瓶頸。而且，該技術(shù)側(cè)重T細(xì)胞中的記憶干細(xì)胞（stem memory T cells，TSCM）。臨床試驗(yàn)表明，它們有可能在治療后存活數(shù)年，提供了長(zhǎng)期療效的可能性。
除了羅氏以外，諾華在今年年初推出了名為“T-Charge”的技術(shù)。該技術(shù)的研究對(duì)象是兩種二代CAR-T——YTB323、PHE885，這兩種二代CAR-T可以在兩天內(nèi)被制造出來(lái)。諾華表示，T-Charge將作為各種新型Car-T療法的基礎(chǔ)。
多家企業(yè)入局通用型/現(xiàn)貨型CAR-T領(lǐng)域。包括中國(guó)企業(yè)科濟(jì)藥業(yè)、北恒生物、亙喜生物…美國(guó)企業(yè)Allogene、CRISPR等等。
來(lái)源：星耀研究院
04 CAR-T的下一個(gè)十年
第一個(gè)十年里，CAR-T療法從治愈Emily的經(jīng)典案例，一步步發(fā)展到舉世矚目但價(jià)格高昂的創(chuàng)新療法。
下一個(gè)十年里，除了要開(kāi)發(fā)通用型CAR-T，CAR-T領(lǐng)域要做的事情還有很多。
轉(zhuǎn)向?qū)嶓w瘤
CAR-T的研發(fā)正在朝著實(shí)體瘤轉(zhuǎn)向。因?yàn)閷?shí)體瘤所覆蓋的患者群體龐大，有著非常大的發(fā)展空間。
2020年全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，全球發(fā)病率前十占據(jù)新發(fā)癌癥總數(shù)的63%，均為實(shí)體瘤。
根據(jù)ClinicalTrials.gov公開(kāi)數(shù)據(jù)查詢，現(xiàn)階段實(shí)體腫瘤CAR-T療法相關(guān)臨床試驗(yàn)登記信息，已經(jīng)約有111項(xiàng)。且大多聚焦在肝癌、胰腺癌、胃癌等消化道腫瘤領(lǐng)域，其中肝癌在研項(xiàng)目最多，胰腺癌靶點(diǎn)最為豐富。
科濟(jì)藥業(yè)在實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域的研發(fā)領(lǐng)先。2022年5月，科濟(jì)藥業(yè)Claudin 18.2 CAR-T療法CT041治療笑話村系統(tǒng)腫瘤的一期臨床數(shù)據(jù)在《Nature Medicine》上發(fā)表。
新靶點(diǎn)
開(kāi)發(fā)更具有特異性、效果更好、副作用更少的新靶點(diǎn)，成為CAR-T下一個(gè)十年發(fā)展的主流趨勢(shì)。
目前在研的靶點(diǎn)非常豐富，粗略估計(jì)，包括實(shí)體瘤、血液腫瘤在內(nèi)的靶點(diǎn)數(shù)量超過(guò)30個(gè)。但目前已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品主要聚焦在2個(gè)靶點(diǎn)——CD19、BCMA。
工藝革命
工藝革命也是CAR-T研發(fā)的主流。畢竟目前CAR-T治療的一大難題就是耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)，支付費(fèi)用高。
“降成本，降價(jià)格”的根本就在于工藝的改進(jìn)。
支付創(chuàng)新
在通過(guò)工藝改進(jìn)將CAR-T產(chǎn)品的價(jià)格降到患者用得起的程度之前，支付創(chuàng)新則是目前CAR-T商業(yè)化的主流路徑。
經(jīng)過(guò)去年的探索，我們可以看到，國(guó)內(nèi)已上市的CAR-T產(chǎn)品沒(méi)有進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄?；颊咦叩拇蠖嗍亲再M(fèi)渠道。為了解決患者的用藥顧慮，復(fù)星凱特在產(chǎn)品上市后推出了與保險(xiǎn)公司合作項(xiàng)目——如果患者在用藥后生存不超過(guò)一年，保險(xiǎn)公司立刻的退賠患者100萬(wàn)。
而國(guó)際市場(chǎng)上，諾華在其CAR-T產(chǎn)品獲批后，也推出了“按療效付費(fèi)”的創(chuàng)新舉措。
CAR-T療法的出現(xiàn)，為腫瘤患者帶來(lái)新的療法。
未來(lái)的趨勢(shì)，一定是CAR-T朝著“普適”方向發(fā)展。屆時(shí)，每年近2000萬(wàn)個(gè)腫瘤患者家庭，或?qū)⒂瓉?lái)新生。