文｜動(dòng)脈網(wǎng)
微創(chuàng)青光眼手術(shù)（minimally invasive glaucoma surgery, MIGS）在近兩年來(lái)成為眼科巨頭密集布局的風(fēng)口。
動(dòng)脈網(wǎng)（微信號(hào)：vcbeat）統(tǒng)計(jì)全球領(lǐng)先的眼科巨頭，在微創(chuàng)青光眼手術(shù)領(lǐng)域投資已經(jīng)超過(guò)50億元。最近的兩筆在今年7月，艾伯維（AbbVie）6000萬(wàn)美元投資了一家比利時(shí)的MIGS設(shè)備制造商iStar Medical；博士倫也投資了一家以色列的MIGS公司Sanoculis，兩家公司還達(dá)成了戰(zhàn)略合作，博士倫獲得了Sanoculis歐洲獨(dú)家分銷(xiāo)權(quán)。
在2021年，另一家眼科巨頭愛(ài)爾康（Alcon）也以4.75億美元收購(gòu)了一家青光眼支架制造商Ivantis,；在更早的2015年，艾爾建（Allergan）曾以3億美元收購(gòu)研發(fā)MIGS產(chǎn)品的AqueSys。
在國(guó)內(nèi)一級(jí)市場(chǎng)，微創(chuàng)青光眼手術(shù)的關(guān)注度也在提升。有數(shù)家企業(yè)在今年密集拿到融資，國(guó)內(nèi)資本開(kāi)始關(guān)注這一賽道。艾爾建的青光眼引流導(dǎo)管XEN也在國(guó)內(nèi)加速商業(yè)化，在全國(guó)多家醫(yī)院完成進(jìn)院首次手術(shù)。日本參天的青光眼引流器Preserflo也在國(guó)內(nèi)完成植入。
粗細(xì)和頭發(fā)絲幾乎同數(shù)量級(jí)的青光眼引流導(dǎo)管為何能吸引眼科巨頭的頻頻關(guān)注？MIGS能為青光眼治療帶來(lái)什么新突破？動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)MIGS領(lǐng)域進(jìn)行了梳理。
國(guó)內(nèi)MIGS領(lǐng)域相關(guān)融資事件
MIGS為何成為新風(fēng)口？
為什么巨頭在多年里頻頻關(guān)注微創(chuàng)青光眼手術(shù)？最根本的原因是青光眼治療領(lǐng)域存在未被滿(mǎn)足的需求。
青光眼患者因眼球內(nèi)房水循環(huán)受阻引起眼壓升高，超過(guò)了視神經(jīng)所能耐受的眼壓限度，造成視神經(jīng)慢性損傷。
青光眼僅次于白內(nèi)障，排在致盲性眼病的第二位。青光眼和白內(nèi)障最大的不同在于，白內(nèi)障可以通過(guò)手術(shù)復(fù)明，但是青光眼造成的視力受損不可逆，無(wú)法通過(guò)藥物或手術(shù)挽救。
青光眼在全球影響超過(guò)1億人，根據(jù)《中國(guó)青光眼指南（2020）》，據(jù)估算2020年我國(guó)青光眼患者的人數(shù)可達(dá)到2100萬(wàn)人，致盲人數(shù)可達(dá)567萬(wàn)。在我國(guó)大部分青光眼患者仍難以得到早期診斷與及時(shí)正確的治療。青光眼的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)逐漸上升，隨著人口老齡化，我國(guó)青光眼的患病率還將逐漸增加。
現(xiàn)階段青光眼治療以藥物、激光和手術(shù)治療為主，通過(guò)藥物或手術(shù)減少眼壓有助于延緩疾病進(jìn)展。藥物治療通常是一線治療，但逐漸增加的眼藥水可能會(huì)給患者帶來(lái)副作用，同時(shí)每天用藥也帶來(lái)了依從性的挑戰(zhàn)和成本負(fù)擔(dān)。侵入性的手術(shù)可能會(huì)帶來(lái)不可逆的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并且通常需要長(zhǎng)期的患者管理。
相比于藥物、手術(shù)治療，MIGS能夠在青光眼的治療手段中受到關(guān)注的原因在于MIGS技術(shù)擁有微創(chuàng)、安全的優(yōu)勢(shì)。
與青光眼手術(shù)相比，MIGS具有侵入性更小，對(duì)解剖/生理結(jié)構(gòu)破壞性小，高安全性，手術(shù)時(shí)間短，恢復(fù)更快等優(yōu)勢(shì)。
安全性方面的潛力讓MIGS被看作是最有前途的青光眼療法。根據(jù)iStar Medical官網(wǎng)的數(shù)據(jù)，在青光眼的治療手段中，MIGS是增長(zhǎng)最快的青光眼治療方法，全球手術(shù)量平均增長(zhǎng)率達(dá)到24%。
但現(xiàn)有的MIGS產(chǎn)品也存在劣勢(shì)，在中國(guó)青光眼指南2020中寫(xiě)到，目前的數(shù)據(jù)表明，微創(chuàng)內(nèi)引流手術(shù)的并發(fā)癥明顯低于傳統(tǒng)的小梁切除術(shù)，而降眼壓的效果并不優(yōu)于小梁切除術(shù)。同時(shí)現(xiàn)有MIGS也不適用于需要持久降眼壓和減藥的晚期青光眼患者等。
目前美國(guó)市場(chǎng)上主要的MIGS產(chǎn)品iStent、XEN的開(kāi)發(fā)時(shí)間都較早，有著十年的歷史，隨著材料和技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)也有望出現(xiàn)更好的MIGS產(chǎn)品填補(bǔ)此前MIGS產(chǎn)品的短板。
眼科巨頭在這一領(lǐng)域的不斷投資也是希望押注更好的下一代MIGS技術(shù)。MIGS熱度上升原因之一也與近幾年全球涌現(xiàn)了更多創(chuàng)新產(chǎn)品相關(guān)。
MIGS的市場(chǎng)前景也同樣值得期待，在我國(guó)，每年的青光眼手術(shù)大約在45萬(wàn)臺(tái)左右，這些手術(shù)絕大多數(shù)應(yīng)用于中后期患者，MIGS產(chǎn)品主要用于早期，有資本測(cè)算，國(guó)內(nèi)存量患者約有370萬(wàn)患者是MIGS手術(shù)的潛在治療人群。
對(duì)于MIGS在國(guó)內(nèi)關(guān)注度提升，一位業(yè)內(nèi)人士冷靜地表示：“2015年之后，伴隨著Glaukos推出新一代的iStent inject，美國(guó)的MIGS市場(chǎng)開(kāi)始快速增長(zhǎng)，MIGS在美國(guó)的廣泛應(yīng)用讓國(guó)內(nèi)醫(yī)生也關(guān)注到MIGS，在國(guó)內(nèi)青光眼的學(xué)術(shù)會(huì)議上基本也都會(huì)提到MIGS。但現(xiàn)有的熱度主要在資本層面。真正的臨床應(yīng)用層面，中國(guó)市場(chǎng)獲批的MIGS產(chǎn)品不多，應(yīng)用量也很少，還遠(yuǎn)未達(dá)到火熱的階段，還需要更多數(shù)據(jù)讓醫(yī)生認(rèn)可。”
MIGS百舸爭(zhēng)流，降壓效果是核心競(jìng)爭(zhēng)力
MIGS被公認(rèn)為是青光眼治療的未來(lái)，但更重要的問(wèn)題在于究竟哪一種MIGS才是未來(lái)的主流？
和心腦血管微創(chuàng)術(shù)式不同的是，MIGS有著多元的術(shù)式。眼科行業(yè)對(duì)于MIGS的定義也不是從產(chǎn)品出發(fā)，而是從臨床治療路徑上進(jìn)行區(qū)分。
朗目醫(yī)療聯(lián)合創(chuàng)始人闞敏告訴動(dòng)脈網(wǎng)：“MIGS的分類(lèi)按照臨床治療路徑進(jìn)行分類(lèi)，可以分為四類(lèi)。第一類(lèi)是睫狀體破壞手術(shù)，把生成房水的組織睫狀體破壞掉，讓它生產(chǎn)的房水變少，目前正在國(guó)內(nèi)推廣的UCP（高強(qiáng)度聚焦超聲睫狀體成形術(shù)）屬于這一類(lèi)別；第二類(lèi)是結(jié)膜下引流，把房水引流到結(jié)膜下，代表性產(chǎn)品就是XEN；第三類(lèi)是經(jīng)小梁網(wǎng)進(jìn)入Schlemm管的途徑，代表性的產(chǎn)品是美國(guó)的iStent inject, Hydrus以及我們美國(guó)合作伙伴推出的ELT產(chǎn)品；第四類(lèi)就是脈絡(luò)膜上腔引流，艾伯維新近收購(gòu)的iStar Medical是脈絡(luò)膜上腔途徑的代表。”
為什么MIGS有多種臨床治療路徑？
闞敏表示，這是由房水的生成機(jī)制決定的，房水由睫狀體產(chǎn)生后首先進(jìn)入后房，經(jīng)瞳孔進(jìn)入前房繼而流到前房角，絕大部分的房水從前房角的小梁網(wǎng)組織進(jìn)入Schlemm管，70%-95%的房水經(jīng)由此流出,另有一小部分房水會(huì)通過(guò)脈絡(luò)膜上腔排出眼外。
在了解原理后，可以更好地理解MIGS四種路徑及其代表產(chǎn)品的差異性和特點(diǎn)。
睫狀體破壞類(lèi)手術(shù)，是破壞房水生成的睫狀體，減少房水的產(chǎn)生，從而解決青光眼的問(wèn)題。以UCP(青光眼超聲睫狀體成形術(shù))為例，UCP采用高強(qiáng)度聚焦超聲技術(shù)重塑睫狀體結(jié)構(gòu)，減少房水的產(chǎn)生。目前這一技術(shù)正在包含愛(ài)爾眼科在內(nèi)的多家眼科醫(yī)院進(jìn)行推廣。
結(jié)膜下引流這一治療路徑來(lái)自于青光眼治療的金標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，結(jié)膜下引流從治療路徑上講，它既不是破壞房水生成的組織，也不是把房水引流到人眼睛的自然房水流出通道，而是人為構(gòu)造了一個(gè)房水的排出通道。艾爾建的XEN屬于這一領(lǐng)域，XEN2013年獲FDA批準(zhǔn)上市，XEN把結(jié)膜下引流變得更加微創(chuàng)，截止目前XEN累計(jì)植入超10萬(wàn)例。2020年，艾爾建的青光眼引流導(dǎo)管XEN在國(guó)內(nèi)獲批，目前已在全國(guó)多家醫(yī)院完成首例手術(shù)。
小梁網(wǎng)—Schlemm管路徑在這之前是大家關(guān)注比較多的路徑，因?yàn)樾×壕W(wǎng)—Schlemm管路徑本身就是房水流出最多的路徑，這一路徑的代表產(chǎn)品是Glaukos推出的iStent系列。
Glaukos成立于1998年，是全球首家將MIGS手術(shù)推向市場(chǎng)的公司，iStent系列有三代產(chǎn)品，第一代產(chǎn)品iStent在2012年上市，2018年推出了新一代iStent inject。
截止目前，iStent累積植入80-100萬(wàn)例。從銷(xiāo)售額上看，iStent系列的銷(xiāo)售額也不斷增長(zhǎng)，根據(jù)Glaukos2021年年報(bào)，iStent技術(shù)占到銷(xiāo)售額79%，2021年Glaukos營(yíng)收為2.94億美元，據(jù)此估算iStent銷(xiāo)售額約為2.3億美元。
脈絡(luò)膜上腔這一治療路徑同樣是基于房水排出自然結(jié)構(gòu)，雖然脈絡(luò)膜上腔只占到了5%-30%的房水流出，但是將脈絡(luò)膜上腔的通道打通，有可能它的引流效果會(huì)遠(yuǎn)高于30%，所以國(guó)際上至少有超過(guò)三家公司在這個(gè)領(lǐng)域布局。這個(gè)領(lǐng)域此前最具代表性的產(chǎn)品是愛(ài)爾康（Alcon）在2016年收購(gòu)?fù)瞥龅腃ypass，但CyPass在上市兩年后由于導(dǎo)致角膜內(nèi)皮細(xì)胞損失過(guò)多而被召回。
但這一路徑依然被巨頭看好，獲得艾伯維（AbbVie）3億元投資的iStar Medical研發(fā)的MINIject就屬于脈絡(luò)膜上腔治療途徑。
MINIject在百花齊放的MIGS中有什么特點(diǎn)讓艾伯維相中？
闞敏表示：“我推測(cè)主要還是基于MINIject目前不錯(cuò)的臨床結(jié)果。MINIject?兩年獨(dú)立的臨床數(shù)據(jù)顯示，在大多數(shù)患者中，眼壓（IOP ）顯著降低至 <15mmHg，并發(fā)癥的發(fā)生率低，兩年內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞密度安全性良好?！?/p>
MIGS百舸爭(zhēng)流千帆競(jìng),未來(lái)什么樣的產(chǎn)品會(huì)勝出？MIGS會(huì)有哪些發(fā)展趨勢(shì)？
闞敏解釋道：“國(guó)外曾經(jīng)有專(zhuān)家分析什么樣的MIGS產(chǎn)品是理想的產(chǎn)品，其中有三條最關(guān)鍵，那就是：充分的降眼壓效果；持續(xù)的降眼壓效果；足夠微創(chuàng)的手術(shù)。但是這三點(diǎn)往往又是很難平衡的，往往足夠的微創(chuàng)就很難達(dá)到足夠以及持續(xù)的降眼壓效果。但是相信在不久的未來(lái)，隨著整個(gè)業(yè)界的努力，是可以開(kāi)發(fā)出能同時(shí)滿(mǎn)足以上三點(diǎn)條件的優(yōu)秀產(chǎn)品的?！?/p>
中國(guó)市場(chǎng)存在特殊的臨床需求，國(guó)內(nèi)企業(yè)如何解決
對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)來(lái)說(shuō)，MIGS產(chǎn)品的研發(fā)面臨更多挑戰(zhàn)。挑戰(zhàn)主要來(lái)自于中國(guó)患者和美國(guó)患者患病類(lèi)型的不同以及醫(yī)療環(huán)境的差異。
青光眼主要分為原發(fā)性青光眼，繼發(fā)性青光眼和先天性青光眼這三大類(lèi)。其中原發(fā)性青光眼包括原發(fā)性開(kāi)角型青光眼、原發(fā)性閉角型青光眼這兩類(lèi)。開(kāi)角型青光眼（POAG）和閉角型青光眼（PACG）占據(jù)超過(guò)90%的患者人群。
從全球情況來(lái)看，青光眼患者中有2/3的人是開(kāi)角型青光眼，開(kāi)角型青光眼是常見(jiàn)的類(lèi)型，但是閉角型青光眼患者的致盲率更高。歐美國(guó)家中開(kāi)角型青光眼為主要類(lèi)型，占青光眼患者的74%。
與歐美相反，在我國(guó)及東南亞地區(qū)青光眼的主要類(lèi)型為閉角型，占青光眼患者的87%。雖然從遠(yuǎn)期發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，近年來(lái)由于早期診斷水平的提高，近視人群的不斷增多，白內(nèi)障手術(shù)的盡早開(kāi)展，閉角型青光眼占比明顯降低。但閉角型青光眼患者在國(guó)內(nèi)治療需求仍不可忽視。
且由于原發(fā)型開(kāi)角型青光眼發(fā)病具有隱匿性，早期可能沒(méi)有任何癥狀。我國(guó)患者在確診時(shí)往往是在中后期，而歐美企業(yè)研發(fā)的MIGS產(chǎn)品大部分都只能用于早期或輕度患者。
不同的患者結(jié)構(gòu)和臨床需求導(dǎo)致了中美企業(yè)在解決青光眼問(wèn)題上有所分化，國(guó)內(nèi)企業(yè)的MIGS產(chǎn)品除了會(huì)關(guān)注開(kāi)角型青光眼，也會(huì)關(guān)注閉角型青光眼以及中晚期的患者。
以朗目醫(yī)療為例，朗目醫(yī)療自主研發(fā)了中國(guó)原創(chuàng)青光眼治療創(chuàng)新支架產(chǎn)品AqueFish?，不但可以大大提高青光眼手術(shù)的成功率，也將是國(guó)際上少有的能夠同時(shí)適用于閉角型青光眼和開(kāi)角型青光眼的支架產(chǎn)品，與此同時(shí)，朗目醫(yī)療也在其它眼科領(lǐng)域持續(xù)深耕，已構(gòu)建了多個(gè)創(chuàng)新眼科產(chǎn)品管線，將陸續(xù)在未來(lái)幾年內(nèi)獲批上市。
國(guó)內(nèi)另一家企業(yè)海思蓋德根據(jù)青光眼病程發(fā)展的早中期和晚期已形成較為完整的微創(chuàng)青光眼手術(shù)產(chǎn)品解決方案。其中，海思蓋德針對(duì)開(kāi)角型青光眼病癥，所研發(fā)的植入支架MicroCOGO的外周直徑不到300微米，內(nèi)含的通路設(shè)計(jì)最小直徑約30-40微米。
明澈生物在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)上和XEN一脈相承，但不同于XEN的等直徑引流管，明澈生物采用漸變式內(nèi)徑設(shè)計(jì)以有效提升引流效率，同時(shí)實(shí)現(xiàn)定向引流、防回流，防止術(shù)后過(guò)低眼壓并發(fā)癥等功能。其產(chǎn)品外壁采用固位結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)術(shù)中定位，手術(shù)過(guò)程中提高一次植入的成功率，同時(shí)防止術(shù)后移位的并發(fā)癥。
雖然MIGS在國(guó)內(nèi)開(kāi)始熱度提升，但是對(duì)于扎根于這個(gè)領(lǐng)域多年的創(chuàng)業(yè)者來(lái)說(shuō)，無(wú)論資本的熱度是來(lái)還是褪去，他們最關(guān)心的一直都是如何解決青光眼治療難題，在資本熱度前依然保持著理性。
坦白來(lái)說(shuō)，全球MIGS在美國(guó)市場(chǎng)發(fā)展得最好，在世界其他地區(qū)，尤其在中國(guó)市場(chǎng)，MIGS的發(fā)展還處于非常早期，要讓更多醫(yī)生和患者真正認(rèn)可MIGS，還需要更多中國(guó)自己的數(shù)據(jù)來(lái)回答更多問(wèn)題。
同時(shí)，在青光眼之外，眼科還有眾多疾病值得關(guān)注，眼科領(lǐng)域正在成為全球醫(yī)療器械創(chuàng)新的熱土，除了MIGS手術(shù)器械，眼科手術(shù)機(jī)器人同樣受到關(guān)注，2022年7月，以色列的眼科手術(shù)機(jī)器人企業(yè)ForSight同樣獲得了5500萬(wàn)美元的融資，F(xiàn)orSight的手術(shù)機(jī)器人用來(lái)執(zhí)行白內(nèi)障手術(shù)。國(guó)內(nèi)的眼科器械創(chuàng)新熱潮也在勃發(fā)，期待為全球眼部疾病治療帶來(lái)更多創(chuàng)新解決方案。
*參考文章
Alcon tries again in Migs——Evaluate
融匯研究|眼科MIGS手術(shù)器械：下一代青光眼診療技術(shù)
張純教授：使舊想法變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)的新裝置——青光眼微創(chuàng)手術(shù) Market Scope, “2021 Glaucoma Surgical Device Market Report”, July 2021; Jonas JB, Aung T, Bourne RR et al, “Glaucoma”, Lancet 2017; 390: 2083–93