文|MedTrend醫(yī)趨勢
類器官，顧名思義是人體真實(shí)器官及生理系統(tǒng)的模擬，作為干細(xì)胞研究的重要成果之一，對于臨床精準(zhǔn)醫(yī)療（為患者制定個體化治療方案）、臨床前藥物研發(fā)等有著非凡價值；因此也成為TOP藥企必須拿下的據(jù)點(diǎn)。
而在這一輝瑞、艾伯維、強(qiáng)生、羅氏、默沙東、諾華、BMS、賽諾菲、GSK、阿斯利康、武田制藥等全球TOP20藥企都在爭相布局的未來領(lǐng)域，已經(jīng)有企業(yè)拔得頭籌。
近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥（NCT04658472）進(jìn)入臨床試驗。這一里程碑事件，意味著“類器官芯片”實(shí)驗首次取代了傳統(tǒng)動物實(shí)驗，并且正式被官方認(rèn)可。
這項新藥實(shí)驗由賽諾菲和類器官芯片公司Hesperos合作進(jìn)行，用于治療兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘神經(jīng)疾病，而在此之前，由于缺乏理想的動物模型，無法針對這些疾病開展研究。
至此，賽諾菲后來居上，雖不是第一個布局，但在“類器官”實(shí)踐領(lǐng)域超前全場。
如果該項目進(jìn)展順利，或?qū)氐最嵏才R床開發(fā)的種種限制，改變?nèi)蛩幬镅邪l(fā)的游戲規(guī)則。
01 為什么美國、歐盟將“類器官芯片”技術(shù)提升到國家戰(zhàn)略高度？
全球有超過7000種罕見病沒有治療方法，其中只有約400種正在進(jìn)行研究，很大原因就是缺乏模擬這些疾病的動物模型，腫瘤、心血管等重大疾病也面臨相同困局。
如果說有一項技術(shù)有望將新藥研發(fā)帶入“低風(fēng)險、低投入、高回報”時代，那么“類器官芯片”或?qū)⑹瞧渲兄弧?/p>
從“類器官”到“類器官芯片”
1907年，44歲的貝克羅萊那大學(xué)教授威爾遜發(fā)現(xiàn)，通過機(jī)械分離的海綿細(xì)胞可重新聚集并自組成為新的具有正常功能的海綿有機(jī)體，其研究結(jié)果于1910年發(fā)表，成為最早“類器官”的概念雛形。
此后，隨著干細(xì)胞技術(shù)的飛速發(fā)展為類器官研究帶來關(guān)鍵契機(jī)。2009年，荷蘭科學(xué)家Hans Clevers團(tuán)隊成功將Lgr5+腸道干細(xì)胞在體外培養(yǎng)成具有隱窩狀和絨毛狀上皮區(qū)域的三維結(jié)構(gòu)，誕生首個小腸類器官。
從2009年至今，3D類器官培養(yǎng)技術(shù)已成功培養(yǎng)出大部分具有部分關(guān)鍵生理結(jié)構(gòu)和功能的類組織器官，包括：腎、肝、肺、腸、腦、心臟、前列腺、胰腺、視網(wǎng)膜等。并被《科學(xué)》雜志評為年度10大科學(xué)技術(shù)之一。
于此同時，另一項基于微流控技術(shù)的器官芯片技術(shù)，開始在芯片上研究復(fù)雜的細(xì)胞行為，構(gòu)建三維人體器官。
類器官（Organoid）具有高仿真性，與人體器官有高度相似的組織學(xué)特征和功能；
器官芯片（Organ-on-a-Chip）在建模的可控性和標(biāo)準(zhǔn)化上具有優(yōu)勢，且可實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜模型的構(gòu)建。
然而，他們都是由單一種類細(xì)胞構(gòu)建的模型，對于生物學(xué)的系統(tǒng)仿生程度依然不夠。
2019年，Science雜志發(fā)表的綜述首次提出了類器官芯片概念。
類器官芯片（Organoids-on-chips）整合了類器官和器官芯片技術(shù)路線的優(yōu)勢；在芯片上構(gòu)建起器官生理微系統(tǒng)，再現(xiàn)相互依賴的器官功能，從而預(yù)測人體對藥物或外界不同刺激產(chǎn)生的反應(yīng)。說明已幾乎是模擬完整的人體，而不是單個器官。
類器官芯片模擬人體生理微系統(tǒng)
“低風(fēng)險、低投入”的新藥研發(fā)？美國、歐盟出臺扶持計劃
據(jù)統(tǒng)計，2021年開發(fā)一款新藥的平均成本降至近七年最低，仍高達(dá)約20億美元。此外，進(jìn)入臨床開發(fā)階段的新藥失敗率仍近90%。
以上痛點(diǎn)，主要由于動物模型不足且動物模型并不能準(zhǔn)確預(yù)測人體反應(yīng)。
“類器官芯片”因為是直接利用人類組織構(gòu)建，且可定制化為疾病建模；因此可以在臨床實(shí)驗前更充分的進(jìn)行效價評估，將不合適的藥物排除，從而提升藥物研發(fā)成功率，降低后期藥物開發(fā)成本且不傷害動物。此外，類器官芯片疊加AI技術(shù)的融合也將使藥物篩選更高效、精準(zhǔn)。
基于以上原因，2011年美國NIH、FDA和美國國防部牽頭推出“微生理系統(tǒng)” 計劃（MPS 計劃），首次把類器官芯片技術(shù)上升到國家戰(zhàn)略層面。
與此同時，歐盟也看好類器官芯片技術(shù)在新藥研發(fā)、精準(zhǔn)醫(yī)療、AI制藥領(lǐng)域的發(fā)展前景，由其資助的大型研發(fā)聯(lián)盟（imSAVAR）目標(biāo)之一就是與大型藥企合作開發(fā)器官芯片模型。
然而此后十年間，類器官芯片大多處于實(shí)驗室研究階段，真正在藥物研發(fā)上的臨床應(yīng)用比較少。原因除了其技術(shù)壁壘高、涉及多學(xué)科交叉外，最大的“阻礙”仍在于缺乏法規(guī)的認(rèn)可；如今這一“阻礙”已被清除。
02 全球市場：TOP20藥企均已直接入場
目前全球類器官芯片市場商業(yè)化主要來源于兩方面：設(shè)備銷售和測試服務(wù)；年復(fù)合增長率29%左右；美國市場占比最大約41%，歐洲約38%。
作為新藥研發(fā)的重要助力，類器官芯片公司的下游客戶主要包括CRO和藥企。
類器官芯片企業(yè)主要商業(yè)模式
類器官鼻祖Hans Clevers團(tuán)隊成立的HubrechtOrganoid Technology（HUB）是全球首個類器官研發(fā)中心，而HUB通過技術(shù)授權(quán)也助力了Epistem、Cellesce、Crown Biosciences、STEMCELL Technologies等第一批類器官公司涌現(xiàn)。
此外，高校研究院成立的技術(shù)公司也是這一類器官芯片公司的主力，例如哈佛大學(xué)Wyss生物工程學(xué)院2013年成立的生物技術(shù)公司Emulate。
此前類器官芯片企業(yè)大多通過向CRO出售產(chǎn)品間接為藥企提供服務(wù)。2015年以后，越來越多的藥企通過購買產(chǎn)品、合作授權(quán)以及投資等形式直接入場，成為這一領(lǐng)域的另一股力量。
2015年，強(qiáng)生購買Emulate公司的血栓芯片，用于檢測其在已上市藥物或在研藥物中的促血凝特性。
2016年，默克、Seres Therapeutics等購買Emulate公司類器官芯片用于新藥研發(fā)測試。
2018年，阿斯利康與Emulate公司達(dá)成協(xié)議，將其類器官芯片技術(shù)結(jié)合到阿斯利康的IMED藥物安全實(shí)驗室中；阿斯利康也是首家將類器官芯片技術(shù)整合進(jìn)內(nèi)部實(shí)驗室的TOP藥企。
2018年5月，輝瑞與HUB合作開發(fā)人類腸道類器官平臺，用來研究克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病。
2018年9月，由輝瑞領(lǐng)投的神經(jīng)治療初創(chuàng)公司System1 Biosciences獲2500萬美元A輪融資，其自研大腦類器官，用于研發(fā)神經(jīng)治療新方法。
2021年，賽諾菲與Hesperos合作，共同進(jìn)行NCT04658472臨床前研究。
2022年1月，百時美施貴寶與Prellis 達(dá)成合作，基于其人體淋巴結(jié)類器官平臺創(chuàng)建針對人類蛋白質(zhì)的高親和力人類抗體。
2022年3月，賽諾菲與Prellis達(dá)成合作，利用其平臺在體外重建免疫反應(yīng)以提供具有顯著遺傳多樣性的抗體。
此外，由艾伯維、默克、諾華等20余家TOP藥企共同成立非營利組織IQ聯(lián)盟（Innovationand Quality Consortium），致力于推動類器官芯片的標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用，以加速藥物研發(fā)進(jìn)程。目前已針對肝臟、腎臟、肺等模型發(fā)表一系列行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
IQ聯(lián)盟成員藥企
03 中國市場：恒瑞、百濟(jì)；羅氏、默克已領(lǐng)先布局
從2021年起，中國正式從科研和監(jiān)管層面系統(tǒng)性推進(jìn)類器官芯片技術(shù)的發(fā)展。
2021年1月28日，科技部下發(fā)《關(guān)于對“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計劃6個重點(diǎn)專項2021年度項目申報指南征求意見的通知》，把“基于類器官的惡性腫瘤疾病模型”列為“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計劃中首批啟動重點(diǎn)專項任務(wù)。
2021年11月，中國CDE首次將類器官列入基因治療及細(xì)胞治療的驗證指南基因治療產(chǎn)品非臨床藥理學(xué)研究。
2022年7月，中國首個類器官指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)藥物治療的專家共識面世。
中國類器官芯片發(fā)展雖然比美國完了約十年，但是進(jìn)步速度飛快。
中國科研積累的提升加速相關(guān)產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。
2009-2019，在類器官技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域來自于中國的發(fā)表文獻(xiàn)占8%，位于全球第6；到2020年，來自中國的發(fā)表文獻(xiàn)已達(dá)14%，僅次于美國，位于全球第2。
中國資本市場開始關(guān)注類器官企業(yè)。
從2019年開始，中國類器官企業(yè)開始贏得資本關(guān)注，紛紛完成天使輪融資，2021年完成A輪融資，
創(chuàng)芯國際完成近億元A輪融資，由趣道資產(chǎn)領(lǐng)投；
丹望醫(yī)療完成1.2億元A輪融資，由國方資本領(lǐng)投，德聯(lián)資本、昆侖資本跟投，并且類器官“鼻祖”Hans Clevers以聯(lián)合創(chuàng)始人和首席顧問科學(xué)家身份加盟；
大橡科技完成數(shù)千萬元的A輪融資，由鼎暉VGC（鼎暉創(chuàng)新與成長基金）領(lǐng)投，奇績創(chuàng)壇跟投，老股東藥明康德、復(fù)容投資及久友資本繼續(xù)跟投；
從藥企來看，中國研發(fā)“一哥”和曾經(jīng)的研發(fā)“一哥”都已布局類器官相關(guān)領(lǐng)域。
百濟(jì)神州是IQ聯(lián)盟里唯一的中國藥企，2021年12月，其與創(chuàng)芯國際簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同建立類器官新藥研發(fā)技術(shù)平臺。
恒瑞醫(yī)藥的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門，建立了體外類器官培養(yǎng)(organoid culture)，可以在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進(jìn)行藥物研究；
跨國藥企也將中國創(chuàng)新中心項目拓展至“類器官”相關(guān)領(lǐng)域。
2020年，默克中國創(chuàng)新中心開始探索創(chuàng)新“類器官”平臺。
羅氏中國藥物科學(xué)部門的重點(diǎn)項目之一是將人體模型系統(tǒng)（類器官和微生理系統(tǒng)）應(yīng)用到藥物發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品管線中。
隨著FDA此次里程碑式獲批，未來中國NMPA或也將實(shí)現(xiàn)以“類器官芯片”數(shù)據(jù)獲批新藥臨床試驗。第一個獲批的企業(yè)會是誰？