文｜氨基財經(jīng)  

基因測序技術(shù)，讓人類對生命密碼的解析變成可能。生物醫(yī)療領(lǐng)域也籍由基因測序技術(shù)，將疾病診療推向精準醫(yī)療新時代。

腫瘤治療便是如此。在過去十年里，從早篩到診斷以及預(yù)后管理的全周期環(huán)節(jié)，都在大步往精準治療方向前進：

診斷環(huán)節(jié)已經(jīng)日漸成熟，早篩領(lǐng)域的研發(fā)如火如荼，最后的拼圖預(yù)后管理也即將被補上。

腫瘤患者預(yù)后管理最有力的武器，是MRD監(jiān)測產(chǎn)品。因為液體活檢技術(shù)的進步，血液瘤MRD監(jiān)測產(chǎn)品早已邁上新臺階，實體瘤監(jiān)測產(chǎn)品在海外也迎來了突破。

很快，國內(nèi)藥企們也會跟上。在過去一年，國內(nèi)基因檢測企業(yè)們研發(fā)最為火熱的或許就是實體瘤MRD監(jiān)測產(chǎn)品。

從泛生子、燃石醫(yī)學(xué)、艾德生物、華大基因等上市公司，到鹍遠基因、至本醫(yī)療、海普洛斯、領(lǐng)星醫(yī)學(xué)、基因加、桐樹基因、世和基因等非上市公司紛紛入局。

一場有關(guān)MRD監(jiān)測的“實體瘤戰(zhàn)役”早已打響。

從血液瘤到實體瘤，不斷出圈的MRD監(jiān)測

MRD即微小殘留病灶，指癌癥患者在治療中或治療后，體內(nèi)仍有殘留的惡性腫瘤細胞存在。

簡單理解，就是治療后那些僥幸逃脫的腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但仍有可能會引起患者癌癥復(fù)發(fā)。

基于此，癌癥患者治療后監(jiān)控MRD以監(jiān)測術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險，便成了剛需。過去在白血病等血液瘤的治療中，MRD監(jiān)測已經(jīng)廣泛應(yīng)用。

不過，受限于技術(shù)等原因，MRD監(jiān)測在實體瘤領(lǐng)域還相對陌生。如今隨著研究的深入，人們開始愈發(fā)認識到MRD監(jiān)測在實體瘤領(lǐng)域也大有可為。

一項在肺癌中開展的研究證明，超過99%的MRD陰性患者沒有復(fù)發(fā)，并且MRD在常規(guī)成像之前預(yù)測復(fù)發(fā)。這也意味著，肺癌MRD監(jiān)測對于患者的預(yù)后管理可以起到非常關(guān)鍵的作用。

去年3月份開展的“ 第18屆中國肺癌高峰論壇”上，專家們就非小細胞肺癌MRD定義、檢測以及臨床應(yīng)用達成了共識。這也意味著，MRD檢測產(chǎn)品在肺癌領(lǐng)域的應(yīng)用，將會越來越多。

不僅是肺癌，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌等實體瘤領(lǐng)域，MRD監(jiān)測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展，突破性產(chǎn)品也已經(jīng)誕生。

2021年4月，Guardant Health宣布其Guardant Reveal上市。該產(chǎn)品通過血液監(jiān)測的方式，就能夠在7天內(nèi)監(jiān)測出患者殘留疾病狀態(tài)，腫瘤醫(yī)生可以用來識別結(jié)直腸癌的高風(fēng)險復(fù)發(fā)患者。

根據(jù)Guardant Reveal開展的針對I-IV 期結(jié)直腸癌患者的前瞻性臨床結(jié)果，所有可監(jiān)測到 ctDNA的患者均復(fù)發(fā)（100% PPV）。這對于腫瘤預(yù)后管理，勢必會帶來較大幫助。

也正因此，實體瘤MRD監(jiān)測成為全球基因監(jiān)測玩家們新的角逐場。

個性化與非個性化，實體瘤MRD監(jiān)測的路線之爭

不過，與創(chuàng)新藥研發(fā)一樣，實體瘤MRD監(jiān)測產(chǎn)品的開發(fā)同樣困難重重。

當(dāng)前，尋找實體瘤MRD的關(guān)鍵在于，通過液體活檢技術(shù)，識別腫瘤細胞在血液里留下痕跡，包括循環(huán)腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤DNA等。

但實際上，知易行難，實體瘤突變靶點較多，找到適應(yīng)癥患者突變位點的共性，盡量排除患者間異質(zhì)性影響，在可控的成本、有限的監(jiān)測位點下對患者做到盡量全面的覆蓋并不容易。

目前也有基于PCR技術(shù)或NGS技術(shù)開發(fā)的標準化產(chǎn)品，但局限都非常明顯：覆蓋面并不廣。只能基于一種特定腫瘤，或者特定的突變進行監(jiān)測。

例如，PCR技術(shù)僅限于特定的已知、經(jīng)常性基因組改變的監(jiān)測。唯一獲 FDA批準上市的PCR監(jiān)測產(chǎn)品cobas ，只能可檢測42種EGFR突變的存在。因此，這種方法只能用于特定的患者群體，而不是大多數(shù)癌癥的合適選擇。

目前NGS能夠做的，也僅是對涉及致癌作用的高頻熱點突變基因（通常> 300個）進行深度測序。

國內(nèi)玩家的產(chǎn)品檢測基因大都有限。基因加開發(fā)固定化MRD panel檢測338個基因，桐樹基因開發(fā)的多癌種固定化MRD檢測產(chǎn)品基因數(shù)稍多，分別為固定的600個基因和769個基因。

基于標準化產(chǎn)品的局限性，大部分玩家另辟蹊徑，研發(fā)了個性化產(chǎn)品：首先通過WES全外顯子檢測，去確定腫瘤患者基因突變的靶點，然后再設(shè)計相應(yīng)的產(chǎn)品去持續(xù)跟蹤。

例如華大基因引進的華見微，設(shè)計思路是優(yōu)先腫瘤組織WES測序，然后篩選16個位點定制多重PCR-NGS MRD panel進行個性化的ctDNA檢測分析。

基于該方法，可以檢測以非常低的數(shù)量存在的變異存在，在MRD監(jiān)測中非常有用，因此目前國內(nèi)大部分玩家，包括泛生子、鹍遠基因、至本醫(yī)療、燃石醫(yī)學(xué)、海普洛斯、領(lǐng)星醫(yī)學(xué)等，都采用這一技術(shù)路線。

那么，這是否意味著個性化產(chǎn)品就會勝出呢？

產(chǎn)品可及性是關(guān)鍵，性能定成敗

實際上，個性化產(chǎn)品與非個性化雙方各有優(yōu)缺點。個性化產(chǎn)品優(yōu)點顯而易見，但缺點也十分明顯。

首先，由于腫瘤異質(zhì)性，基于特定腫瘤樣本，無法捕獲同一腫瘤其他部分以及遠處轉(zhuǎn)移的基因組改變。

其次，原發(fā)性腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶的基因組圖譜，會隨著治療和疾病的自然過程發(fā)生改變，但個性化產(chǎn)品并不能洞悉這一點。

另外，也是最重要的，個性化產(chǎn)品設(shè)計針對患者的NGS或PCR檢測方法既昂貴又耗時，這在某種程度上也會影響患者的可及性。

至于非個性化產(chǎn)品，雖然能夠解決這些痛點，但在臨床中也出現(xiàn)了更多的問題，對有些癌種有效，但對個別癌種卻失靈的情況。

基于上述特點來看，我們不難發(fā)現(xiàn)，固然不同技術(shù)路線可以直接比較，但并非一定是孰優(yōu)孰劣的問題。

可以說，在一款極為強大的標準化產(chǎn)品出現(xiàn)之前，現(xiàn)有產(chǎn)品除了互相競爭，也可以相互合作。

因為不同患者、不同階段，對應(yīng)的產(chǎn)品需求會明顯不同。從醫(yī)生角度出發(fā)，更可能傾向通過“組合拳”的方式，給患者帶來效果更好、性價比更高的診療方案。

對于國內(nèi)眾多MRD玩家來說，相比于技術(shù)路線，當(dāng)前最核心的關(guān)鍵還是提高產(chǎn)品的性能。

目前，所有國內(nèi)藥企的實體瘤MRD監(jiān)測產(chǎn)品都還處于早期研發(fā)階段。任何一款基因檢測產(chǎn)品性能的提升，都需要大量的樣本數(shù)據(jù)來驗證。對于實體瘤MRD檢測來說更是如此。

因為實體瘤治療后能夠釋放到血液中的標志物含量非常有限，這就要求檢測產(chǎn)品十分靈敏，同時還必須避免過于靈敏把噪音認成信號導(dǎo)致假陽性。

只有在大量真實臨床數(shù)據(jù)的支持下，檢測算法找到的平衡點才更接近最優(yōu)解。誰能率先把性能做的更好，未來的天花板無疑也會更高。