文|氨基財經(jīng)
無論是“老藥王”修美樂，還是即將登頂?shù)摹靶滤幫酢盞藥，都有一個共同點：適應范圍極為廣泛。
目前，修美樂全球獲批的適應癥近20個，K藥適應癥更是多達30余種。而適用群體規(guī)模龐大，正是新老藥王能夠年銷售額數(shù)百億美金的秘訣所在。
換句話說，要想成為重磅產(chǎn)品，適應癥數(shù)量非常關鍵。這是當紅炸子雞ADC藥物的挑戰(zhàn)，但也是希望所在。
初代ADC因為技術原因，適應癥多集中在血液瘤上；如今經(jīng)過三代更迭之后，ADC藥物似乎有成為“廣譜”抗癌藥的潛質(zhì)。
第三代ADC王者DS-8201，三年時間共拿下了6個不同的適應癥，不僅涵蓋乳腺癌、胃癌，更是進軍了非小細胞肺癌。
而這僅僅只是開始。目前，DS-8201還在不斷開疆擴土，布局了針對十余種不同實體瘤的臨床試驗，似乎要威脅整個HER 2靶向藥的生存空間。
隨著技術性的持續(xù)突破，適應癥天花板隨之提高，這或許正是ADC藥物的魅力所在。
01 初代ADC的適應癥之困
初代ADC的使用場景，限于血液瘤適應癥上，這和彼時ADC的關鍵零件選擇有限分不開關系。
初代ADC多選擇可切割的腙鍵作為連接子。這種連接子容易在低pH的環(huán)境中水解，所以當藥物進入血液中后會出現(xiàn)緩慢水解，導致連接子斷裂。研究發(fā)現(xiàn)腙鍵在血液中穩(wěn)定的時間約為30分鐘。
這也就意味著，這種ADC還沒能達到腫瘤里發(fā)揮作用，就先在血液中分崩離析了。因此運用腙鍵的ADC僅適合治療血液腫瘤，而無法用于實體瘤。
所以2019年之前，全球獲批的6款ADC之中，除了第二代ADC藥物T-DM1的適應癥用于治療乳腺癌外，其他的ADC適應癥均為血液瘤。
與實體瘤相比，血液瘤的患者規(guī)模要小得多。具體來看，2019年全球癌癥患者1850萬人，其中，1730萬是實體瘤，實體瘤患者占比93%。
本就不大的市場，還有好幾款ADC瓜分市場。這種情況下，針對血液瘤ADC的想象空間也相對有限。
拿2011年就問世的維布妥昔單抗為例，經(jīng)過十年時間，2021年其銷售額剛剛雖然達到13.06億美元，成為一款重磅炸彈藥物。但在這個數(shù)十億美金乃至百億美金爆款產(chǎn)品頻出的年代，依然不夠看。
也是如此，彼時ADC市場自然也就沒那么吸引人。
02 第二代ADC沒能解決的問題
不過，你可能會有這樣的疑問，2012年T-DM1獲批上市用于治療HER2陽性乳腺癌，ADC已經(jīng)展示出了對實體瘤的作用，為什么對于實體瘤下注的ADC玩家還是寥寥無幾呢？
因為實體瘤的治療要比血液腫瘤更復雜。就比如在實體瘤中存在結(jié)合位點屏障，抗體和抗原之間極高的親和力會導致， ADC在它們結(jié)合之后被困在血管附近，卻較少滲透到遠離血管的腫瘤細胞。
雖然，T-DM1相比初代ADC在結(jié)構(gòu)上進行了優(yōu)化，使用了不可裂解連接子硫醚連接物，但是由于其初級代謝產(chǎn)物的親水性，且攜帶電荷，所以很難穿透細胞膜發(fā)揮旁觀者效應，殺傷周圍細胞。
這就使得T-DM1的效果有效，尤其是對于那些HER2低表達的癌種。所以除了乳腺癌之外，T-DM1對其他癌種的臨床試驗則都以失敗告終，也就并不意外。
具體來看，在一項名為GATSBY的2/3期臨床研究中，在總生存期和無進展生存期上，T-DM1對一線治療進展后 HER2 陽性胃癌患者的效果并沒有優(yōu)于化療。
在這項實驗之后，T-DM1還開展了一項籃子實驗試圖找到能產(chǎn)生效果的其他實體瘤。但遺憾的是，針對10種不同類型的腫瘤的試驗，都沒有達到預定的客觀緩解率終點。T-DM1想要拓展適應癥的心愿也以失敗告終。
這種情況下，ADC對于癌癥的治療效果平平，在適應癥上又被局限性在了幾個癌種上，想象空間極為有限，所以彼時的ADC未成為熱點也就不足為奇了。
03 第三代ADC開始“不講武德”
但如今來看，2019年入場的第三代ADC，因為技術的更迭，似乎已經(jīng)告別了過去被困于適應癥的窘境。
相比于前兩代ADC，第三代ADC開始選擇使用更高的藥物抗體比，以及可剪切并且能夠引發(fā)旁觀者效應的連接子。
理論上來說，新一代的ADC可以滿足，無論抗體靶向的抗原表達水平如何，都能發(fā)揮抗癌活性。
那么，實際情況又是如何？看起來，理論和現(xiàn)實達成了一致。新一代ADC在多個癌種都展示出了效果，ADC在適應癥上的枷鎖正在被新一代ADC層層打破。
比如說，2020年4月TROP2 ADC藥物Trodelvy在美國獲批上市用于治療三陰乳腺癌，兩年之后其又獲批新適應癥由于治療尿路上皮癌，成功拿下了兩個不同癌種的適應癥。
再比如說，第三代ADC藥物的代表DS-8201在適應癥上的突破更為勇猛。
從2019年獲批上市，DS-8201已經(jīng)獲批了五項適應癥，分別為涉及HER2陽性乳腺癌晚期后線，HER2陽性胃癌晚期二線及以后，HER2陽性乳腺癌晚期二線，HER2低表達乳腺癌。
而就在幾天前，DS-8201又創(chuàng)造了一項歷史。
8月11日，F(xiàn)DA加速批準了DS-8201用于HER2突變的晚期非小細胞肺癌的適應癥。這也是首個治療非小細胞肺癌靶向HER 2 的ADC藥物獲得批準上市。
而這，或許還是只是個開始。第三代ADC還在不斷開拓適應癥的想象空間。
04 ADC適應癥還有多少想象空間？
可以說，在第三代ADC的帶領下，ADC已經(jīng)開始向廣譜抗癌藥靠攏。
仍然以DS-8201為例，除了針對乳腺癌、胃癌、非小細胞肺癌的適應癥已經(jīng)獲批上市外，第一三共的管線中還布局了十幾個實體瘤臨床試驗，比如說結(jié)直腸癌、膀膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌等等。
并且大部分癌種的在臨床研究已經(jīng)進入臨床二期階段，其中不少癌種的表現(xiàn)十分優(yōu)秀。
比如說，在HER2過表達的結(jié)直腸癌中DS-8201表現(xiàn)就很強悍。
在一項名為DESTINY-CRC 01的臨床二期研究中，在HER2表達為2+或3+的患者中，使用DS-8201患者的客觀緩解率45.3%，中位反應持續(xù)時間為7個月，中位總生存期為15.5個月。
鑒于目前獲批的幾種針對實體瘤的ADC，都顯示出了跨組織學的抗腫瘤活性，有不少研究人員就此提出了假設：ADC能夠像PD-1一樣成為廣譜抗癌藥。
此外，隨著第三代ADC的技術趨于成熟，可以將更多的新型靶點應用于ADC，開啟更多的新適應癥。
適應癥的拓寬，也將為第三代ADC創(chuàng)造更大的想象空間。根據(jù)Globaldata數(shù)據(jù)庫預測，截至2028年第三代ADC藥物的王者DS-8201銷售額將達到65億美元。
回看一下二代ADC的銷售額，哪怕是其中的佼佼者T-DM1，2021年銷售峰值也不過21.78億美元。
而隨著第三代ADC的問世以及me too產(chǎn)品的擠壓，二代ADC的市場份額將不斷被擠壓，未來幾年來，T-DM1的銷售額大概率只能走下坡路。
在單抗領域有一句話“得適應癥者得天下”，而在ADC領域，這句話看起來仍然受用。
隨著以DS-8201為代表的第三代ADC技術不斷進步，曾經(jīng)ADC適應癥的天花板也在被不斷突破。
這也是ADC藥企的想象空間所在。目前，國內(nèi)藥企包括榮昌生物、恒瑞醫(yī)藥、科倫博泰等，也都在圍繞適應癥做文章。
未來，ADC還能突破多少適應癥，帶來多少想象空間？我們拭目以待。