文|MedTrend醫(yī)趨勢(shì)

8月16日，默沙東宣布與環(huán)形RNA療法研發(fā)公司Orna Therapeutics達(dá)成交易，總額高達(dá)36.5億美元的合作協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化多個(gè)項(xiàng)目，包括傳染病和腫瘤學(xué)領(lǐng)域的疫苗和療法。

這是默沙東深入探索RNA藥物的又一舉措。

這次合作也意味著，默沙東繞開(kāi)了目前mRNA技術(shù)中常用的線形RNA技術(shù)，轉(zhuǎn)而采用一種更新技術(shù)——環(huán)形RNA（circular RNA，縮寫(xiě)為circRNA），來(lái)探索RNA技術(shù)在制藥領(lǐng)域的未來(lái)潛力。

國(guó)內(nèi)的環(huán)碼生物、圓因生物、科銳邁德、奧明基因等公司先后成立布局環(huán)形RNA，目前多處于融資階段。

本次交易中，默沙東將向Orna支付1.5億美元預(yù)付款，Orna可能獲得高達(dá)35億美元的與多個(gè)疫苗和治療計(jì)劃進(jìn)展相關(guān)的開(kāi)發(fā)、監(jiān)管和銷售里程碑付款，以及交易中任何獲批產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)。

兩家公司將共同開(kāi)發(fā)“多種”項(xiàng)目并將其商業(yè)化，包括針對(duì)傳染病和癌癥的疫苗和療法。Orna 將保留其 oRNA-LNP 技術(shù)平臺(tái)的權(quán)利，并將繼續(xù)推進(jìn)腫瘤學(xué)和遺傳疾病等領(lǐng)域的其他全資項(xiàng)目。

默沙東還在Orna 于8月15日完成的2.21億美元B輪融資中投資1億美元。

Orna在2021年完成了8000萬(wàn)美元的A輪融資，投資者中頂級(jí)制藥公司頗多，包括吉利德的Kite、百時(shí)美施貴寶（BMS）、Astellas Venture Management和諾華生物醫(yī)學(xué)研究所。

01 多家頂級(jí)藥企開(kāi)啟RNA技術(shù)“淘金”

在新冠疫苗競(jìng)賽中，強(qiáng)烈反差引人注目：

輝瑞和兩家小型生物技術(shù)公司（BioNtech、Moderna）贏得了比賽。

而世界上大多數(shù)最大和最古老的疫苗制造商要么等待太久，要么選擇了更老、最終效果更差的技術(shù)。

隨后，頂級(jí)制藥企業(yè)開(kāi)啟了對(duì)RNA技術(shù)的小規(guī)模淘金熱。

2021年，GSK擴(kuò)大了與首批mRNA創(chuàng)業(yè)公司之一CureVac的合作；賽諾菲宣布32億美元收購(gòu)了其mRNA合作伙伴T(mén)ranslate Bio。

現(xiàn)在，默沙東也展露了自己的策略——與Orna合作開(kāi)發(fā)其專有的環(huán)狀RNA。

事實(shí)上，多年來(lái)，默沙東一直在研究RNA，但還沒(méi)有突破性的獲批產(chǎn)品。

2006年，默沙東以11億美元的價(jià)格收購(gòu)了Sirna Therapeutics公司，該公司開(kāi)發(fā)的RNA干擾藥物（siRNA）就是現(xiàn)在全球領(lǐng)先的siRNA公司Alnylam的產(chǎn)品。但默沙東在8年后將Sirna的剩余資產(chǎn)以最初收購(gòu)價(jià)的一小部分賣給了Alnylam。

默沙東與mRNA制藥“明星”Moderna有著長(zhǎng)期的合作關(guān)系。

兩家公司早在2018年就達(dá)成合作，共同開(kāi)發(fā)兩款mRNA癌癥疫苗——針對(duì)KRAS基因突變的癌癥疫苗mRNA-5671，以及個(gè)性化腫瘤疫苗mRNA-4157。

然而，2022年2月，默沙東宣布放棄與Moderna合作開(kāi)發(fā)的針對(duì)KRAS基因突變的癌癥mRNA疫苗。Moderna則宣布已從默沙東重新獲得靶向KRAS的癌癥疫苗mRNA-5671所有權(quán)益。

兩家針對(duì)個(gè)性化癌癥疫苗mRNA-4157的合作還在進(jìn)行中。這款疫苗可以編碼多達(dá)34種腫瘤新抗原。該項(xiàng)目的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果將于今年年底公布。

*目前，Moderna共有3款癌癥疫苗研發(fā)管線，分別是與默沙東合作開(kāi)發(fā)的個(gè)性化腫瘤疫苗、KRAS疫苗，以及自己研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)疫苗。

默沙東還單獨(dú)投資了其他RNA項(xiàng)目，比如，2019年7月，與Skyhawk Therapeutics達(dá)成研發(fā)合作協(xié)議。Skyhawk公司將使用其SkySTAR技術(shù)平臺(tái)幫助默沙東公司開(kāi)發(fā)靶向RNA剪接的創(chuàng)新性小分子，作為治療某些神經(jīng)疾病和癌癥的潛在新方法。

與Orna的合作是默沙東布局RNA藥物的另一方向。

02 環(huán)形RNA，是下一代RNA技術(shù)？

環(huán)形RNA技術(shù)有什么特別？

目前，在 mRNA 療法中，線性 mRNA 是首選，但它的缺點(diǎn)也很明顯。必須在合成時(shí)進(jìn)行大量修飾，以抵抗細(xì)胞內(nèi)核酸酶的降解以及避免引起先天性免疫刺激，然后再通過(guò)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送，整個(gè)生產(chǎn)效率低下，價(jià)格昂貴。而且，即便如此，修飾后的線性 mRNA 的半衰期仍然較短，這大大限制了其治療性蛋白的產(chǎn)量。

環(huán)形RNA（circRNA）是一種在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中天然存在的RNA。它們通過(guò)RNA前體的不同剪接方式而生成?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在環(huán)形RNA中加入病毒RNA中負(fù)責(zé)啟動(dòng)蛋白合成的IRES序列，可以讓環(huán)形RNA與核糖體結(jié)合，啟動(dòng)蛋白合成。

環(huán)形RNA因其首尾相接的環(huán)形結(jié)構(gòu)，能夠抵御細(xì)胞內(nèi)核酸酶的降解，因此更為穩(wěn)定，免疫原性也更低，成為線性 mRNA 的良好替代品。

Orna公司的環(huán)形RNA合成方式（來(lái)源：Orna公司官網(wǎng)）

環(huán)形RNA療法源于麻省理工學(xué)院（MIT）的Daneil Aderson團(tuán)隊(duì)于2018年在Nature Communications 期刊發(fā)表的一篇論文。基于其研究，Daneil Aderson等人于2019年創(chuàng)立了 Orna Therapeutics，成為世界首家利用環(huán)形RNA 開(kāi)發(fā)新療法的公司。

Orna Therapeutics公司內(nèi)部管線的主攻方向是利用環(huán)形RNA的穩(wěn)定性，通過(guò)在T細(xì)胞中引入表達(dá)抗體嵌合受體（CAR）的環(huán)形RNA，在人體內(nèi)直接生成CAR-T細(xì)胞療法，從而避免從患者體內(nèi)分離細(xì)胞，在體外進(jìn)行工程化改造的繁瑣過(guò)程。

Orna 的管線

2022年5月， Orna 發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，五劑抗 CD19 isCAR 能夠完全清除急性淋巴細(xì)胞白血病小鼠異種移植模型中的腫瘤。Orna 還發(fā)布了 LNP 遞送 circRNA 編碼的微型肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良（DMD）小鼠模型中的治療效果。

Orna Therapeutics在其官網(wǎng)上表示，環(huán)形RNA作為一種全新的RNA藥物，可以充分發(fā)揮RNA的潛力，并有望改變治療疾病的方式。該技術(shù)在癌癥、再生醫(yī)學(xué)、蛋白質(zhì)替代、傳染病和自身免疫疾病等多個(gè)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用潛力。通過(guò)與新型遞送技術(shù)結(jié)合，有望開(kāi)創(chuàng)RNA 治療的下一個(gè)突破。

除了Orna Therapeutics，環(huán)形RNA研發(fā)公司還有Laronde、Chimerna Therapeutics。

Laronde由著名風(fēng)投機(jī)構(gòu)Flagship Pioneering在2021年創(chuàng)建。Laronde公司表示，該公司的模塊式環(huán)形RNA設(shè)計(jì)讓它可以通過(guò)替換需要表達(dá)的轉(zhuǎn)基因模塊，讓環(huán)形RNA表達(dá)任何類型的蛋白。該公司的目標(biāo)是在10年內(nèi)開(kāi)發(fā)100款RNA藥物。

2021年8月，Laronde公司宣布完成數(shù)額為4.4億美元的B輪融資。

Chimerna Therapeutics從另一個(gè)角度利用環(huán)形RNA的穩(wěn)定性。該公司開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新療法是一類基于環(huán)形RNA、與蛋白質(zhì)結(jié)合的適體（apatmer）。環(huán)形RNA的穩(wěn)定性讓RNA適體有望在細(xì)胞中達(dá)到產(chǎn)生治療效果的濃度。

國(guó)內(nèi)的環(huán)碼生物、圓因生物、科銳邁德、奧明基因等公司先后成立布局環(huán)形RNA，并受到廣泛關(guān)注。環(huán)碼生物和圓因生物均在去年完成融資。

2021年11月，圓因生物宣布完成超億元Pre-A輪融資，將專注于利用環(huán)狀RNA技術(shù)開(kāi)發(fā)疫苗及新型療法。

2021年12月，環(huán)碼生物宣布完成超 2000 萬(wàn)美元 Pre-A 輪融資。這是該公司繼2021年 7 月天使輪融資后，不到四個(gè)月的時(shí)間完成的第二輪融資。

2022年5月，蘇州科銳邁德生物在預(yù)印本平臺(tái) bioRxiv 發(fā)表了一篇環(huán)狀 mRNA 疫苗論文，使用新型可生物降解的 AX4-LNP 遞送的環(huán)狀 mRNA 疫苗，能夠誘發(fā)強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，且更具溫度穩(wěn)定性。

2022年7月，中國(guó)計(jì)量大學(xué)藥學(xué)系與奧明基因共建環(huán)狀RNA藥物研究所。

03 除了環(huán)形RNA，還有哪些RNA熱門(mén)？

基于RNA 靶向藥物有望成為繼小分子藥物、抗體藥物之后的現(xiàn)代新藥第三次浪潮這一趨勢(shì)，安進(jìn)、強(qiáng)生、 禮來(lái)、諾和諾德、諾華、阿斯利康、武田等大藥企通過(guò)并購(gòu)或共同開(kāi)發(fā)等形式開(kāi)始RNA靶向藥物的研發(fā)。

RNA 靶向藥物主要包括反義寡核苷酸（ASOs）、 小干擾 RNA（siRNA）、微小 RNA（miRNA）、信使 RNA（mRNA）、RNA 適配體（Aptamer）、短激活 RNA （saRNA）、單引導(dǎo) RNA（sgRNA，用于 CRISPR/Cas9 系統(tǒng)），以及 RNA 靶向的小分子藥物。

目前，除了備受矚目的mRNA疫苗，以及前文介紹的環(huán)形RNA，反義寡核苷酸（ASOs）、小干擾 RNA（siRNA）為臨床中開(kāi)發(fā)的 RNA 靶向藥物的主要形式。

反義寡核苷酸（ASOs）：共9款獲批，Ionis、Sarepta占多數(shù)

反義寡核苷酸（ASOs）是當(dāng)前獲批上市數(shù)量最多的 RNA 靶向藥物。

它一種短的單鏈寡核苷酸分子（約18~30nt），可以基于DNA、RNA或DNA與RNA的雜合單鏈，進(jìn)入細(xì)胞后通過(guò)序列互補(bǔ)與靶標(biāo)mRNA結(jié)合，在核糖核酸酶H1（RNase H1）的作用下引起mRNA 的降解，從而抑制蛋白的表達(dá)；或通過(guò)空間位阻效應(yīng)調(diào)控基因的翻譯，實(shí)現(xiàn)RNA前 體的選擇性剪接、調(diào)控蛋白的表達(dá)和功能，起到治療疾病的作用。

截至目前，全球已有9款A(yù)SOs藥物獲得FDA、EMA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)上市。

Vitravene是FDA批準(zhǔn)上市的第一個(gè)ASO藥物，由Ionis Pharmaceuticals和諾華聯(lián)合研發(fā)，分別于1998年和1999年獲得美國(guó)和歐盟批準(zhǔn)用于治療巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎。由于高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的發(fā)展，該藥物在歐洲及美國(guó)分別于2002年及2006年退市。

Ionis還擁有4款仍有獲批的ASO產(chǎn)品——Kynamro、Spinraza、Tegsedi、Volanesorsen。

剩下的4款A(yù)SO藥物適應(yīng)癥均集中在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（DMD）：Sarepta Therapeutics擁有其中3款；日本新藥株式會(huì)社子公司NS Pharma擁有1款。

9款A(yù)SOs藥物

siRNA 療法：5款上市產(chǎn)品均由Alnylam 開(kāi)發(fā)或參與開(kāi)發(fā)

siRNA 是一種具有雙鏈 RNA 的寡核酸，含有19~21個(gè)堿基對(duì)。在生物體中，siRNA 介導(dǎo)的 RNA 干擾（RNAi）所引起的基因沉默，是一種重要的基因表達(dá)調(diào)控方式，其可特異性引發(fā)靶 mRNA 降解，抑制基因表達(dá)。

RNA干擾現(xiàn)象于1998年被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)。斯坦福大學(xué)的 Andrew Fire 和馬薩諸塞大學(xué)的 Craig Mello 因?yàn)榘l(fā)現(xiàn) siRNA 的基因沉默機(jī)制，獲得了2006年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

siRNA 在21世紀(jì)初曾風(fēng)靡全球，但由于當(dāng)時(shí)技術(shù)條件有限，基因測(cè)序技術(shù)不成熟、系統(tǒng)給藥效果差、藥物脫靶造成毒副作用等原因，這導(dǎo)致了眾多制藥公司如羅氏、默沙東、諾華、輝瑞等相繼退出該領(lǐng)域。

直到2018年8月， FDA批準(zhǔn)了全球首個(gè)siRNA藥物Patisiran（Onpattro）， 靶向肝臟細(xì)胞用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺蛋白淀粉樣變性（hATTR）伴多發(fā)性神經(jīng)病變，預(yù)示著siRNA藥物的發(fā)展步入了新時(shí)代。該藥物幾經(jīng)轉(zhuǎn)手，最終由專注于 siRNA 藥物研發(fā)的Alnylam公司最終推到上市階段。

截止目前，全球已上市5款siRNA 療法，均由 Alnylam 開(kāi)發(fā)或參與開(kāi)發(fā)，siRNA 療法市場(chǎng)幾乎被 Alnylam 壟斷，這為公司帶來(lái)了相當(dāng)豐厚的經(jīng)濟(jì)收入。2021年 Alnylam 全球凈產(chǎn)品收入實(shí)現(xiàn)6.62億美元，同比增長(zhǎng)83%。

5款siRNA 

國(guó)內(nèi)，目前暫無(wú) siRNA 藥物上市，大多處于均臨床和臨床前研究階段，代表企業(yè)有蘇州瑞博、圣諾制藥、舒泰神、舶望制藥、西安榮清暢等。

從目前的趨勢(shì)來(lái)看，RNA是一個(gè)潛力無(wú)限的領(lǐng)域。

對(duì)于各企業(yè)來(lái)說(shuō)，率先布局之外，還需要慧眼識(shí)珠以及持續(xù)跟進(jìn)。就像Alnylam，在siRNA 療法低谷期的堅(jiān)持，讓它有了獨(dú)有的優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域。