文|MedTrend醫(yī)趨勢(shì)

2022上半年全球生物醫(yī)藥專利排行榜TOP100發(fā)布，上榜企業(yè)/醫(yī)療機(jī)構(gòu)主要來自13個(gè)國家、組織或地區(qū)，美國仍然以52%占比排全球第一，中國首次超越日本，以10%占比位列全球第二。

專利主要涉及生物技術(shù)藥、基因工程藥物、疫苗、診斷試劑、微生態(tài)制劑、血液制品等技術(shù)領(lǐng)域。

在大健康行業(yè)，尤其是醫(yī)藥領(lǐng)域，“專利”直接決定了一款產(chǎn)品的盈利上限。藥品專利保護(hù)期過后，將有大量仿制藥與之競(jìng)爭(zhēng)，而仿制藥的價(jià)格往往不到原研藥的1/20。因此“專利懸崖”成為懸在每個(gè)創(chuàng)新藥企頭上的達(dá)摩克利斯之劍。

歷史上的每一款暢銷藥，幾乎都甩不開“專利之爭(zhēng)”；因?yàn)閷＠姓哂袡?quán)對(duì)后來者“分一杯羹”。

然而，近期，醫(yī)藥專利制度走的最快、最完善的美國卻飽受“專利制度反噬之苦”，或許現(xiàn)在正是中國創(chuàng)新藥“建立制度、深度創(chuàng)新”的最佳時(shí)期。

01 PD-(L)1、CAR-T、ADC......暢銷腫瘤藥背后的專利之爭(zhēng)

在大健康領(lǐng)域，有時(shí)候掌握關(guān)鍵性專利比專利數(shù)量更重要。使用關(guān)鍵專利的產(chǎn)品每年要拿出收入的一部分向?qū)＠麚碛姓叻殖伞?/p>

因此，PD-(L)1（腫瘤）、CAR-T（腫瘤）、ADC等目前全球最賺錢的領(lǐng)域，專利訴訟也層出不窮。誰是那個(gè)手握關(guān)鍵專利，收“過路費(fèi)”的“大富翁”？

PD-(L)1、CAR-T領(lǐng)域：BMS “單挑”默沙東/羅氏/阿斯利康/吉利德

目前，PD-(L)1和CAR-T是全球最“吸金”的醫(yī)藥領(lǐng)域，而BMS以縝密的專利布局，為所有“后來者”織了一張難以逃脫的天羅地網(wǎng)。

近5年來，BMS陸續(xù)將默沙東K藥、羅氏T藥、阿斯利康I藥、吉利德Yescarta告上法庭，且多以勝訴告終，或成腫瘤賽道的最大贏家。

PD-(L)1：BMS專利網(wǎng)幾乎“困住了”所有海外上市新品

目前全球共有13款PD-(L)1免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批，9款PD-1，4款PD-L1。

中國上市了全部的13款；

美國上市了4款，分別是默沙東Keytruda、BMS Opdivo、羅氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi。

而BMS已經(jīng)將美國上市的默沙東、羅氏、阿斯利康一眾 PD-(L)1產(chǎn)品全都告上法庭。

2017年，BMS勝訴默沙東，后者賠付6.25億美元現(xiàn)金以及承諾在2026年前向BMS和小野制藥支付專利費(fèi)（前六年為銷售額6.5%，后三年為2.5%）結(jié)束了專利糾紛。

2022上半年，K藥以100.61億美元的銷售額再次登頂PD-(L)1市場(chǎng)，且以0.38億美元的微弱差距低于修美樂，成為全球新“藥王”的最有力競(jìng)爭(zhēng)者。

2020年，BMS勝訴羅氏，后者為其PD-L1抗體Tecentriq（T藥）與BMS達(dá)成和解協(xié)議，（包括支付3.24億美元現(xiàn)金，以及未披露的專利費(fèi)）。

2022上半年，T藥銷售額17.58億瑞士法郎（約18.5億美元）。

2022年，BMS起訴阿斯利康PD-L1抗體Imfinzi（I藥）侵犯其八項(xiàng)專利權(quán)，目前正在審議中。

2022上半年，I藥銷售額12.94 億美元。

在PD-(L)1領(lǐng)域，BMS的火力十足來自于日本科學(xué)家本庶佑和小野制藥2001年申請(qǐng)的一項(xiàng)國際專利，規(guī)定只要特異性與人PD-(L)1蛋白結(jié)合，就侵犯了其專利權(quán)；而這基本“橫掃”了所有PD-(L)新藥，因此幾乎“告一個(gè)成一個(gè)”。

2005年，Medarex與小野制藥合作開發(fā)PD-(L)1藥物；

2011年，BMS收購了Medarex。

2022上半年，O藥銷售額39.86億美元；但或許BMS收到的PD-(L)1專利費(fèi)就達(dá)數(shù)十億美元。

CAR-T：BMS專利涵蓋二代CAR-T兩大主流設(shè)計(jì)

在CAR-T領(lǐng)域，BMS收購了Juno后擁有US7446190、US8399645B2的所有權(quán)。

2018年新基以90億美元收購Juno；

2019年百時(shí)美施貴寶收購了新基。

雖然專利布局范圍沒有 其PD-(L)1那么廣泛，但是作為CAR-T二代技術(shù)最主流的兩大設(shè)計(jì)也對(duì)目前已上市的大多數(shù)（二代技術(shù)）CAR-T產(chǎn)品有所影響。

2015年，諾華在其F-I-C CAR-T療法Kymriah（CTL-019）上市前，已先與BMS/Juno達(dá)成和解，支付1200萬美元費(fèi)用以及后續(xù)專利使用費(fèi)。

2017年，BMS/Juno對(duì)吉利德/Kite提起訴訟，稱其侵犯了其US7446190技術(shù)專利。如BMS勝訴，吉利德/Kite將向BMS/Juno在2024年專利到期前，支付現(xiàn)金賠償以及其產(chǎn)品27.6％銷售額。

2021年，法院判吉利德/Kite勝訴；

2022年6月，BMS向美國最高法院提起訴訟，要求重新審理；目前未完待續(xù)。

BMS在CAR-T二代技術(shù)的兩大設(shè)計(jì)專利（US7446190、US8399645B2）究竟是什么？

（US7446190）是紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心申請(qǐng)的CD28共刺激信號(hào)域?qū)＠?，Ｔ?xì)胞被激活需要一個(gè)共刺激信號(hào)，CD28是最早被發(fā)現(xiàn)的共刺激分子受體，也是Ｔ細(xì)胞上最強(qiáng)的共刺激分子受體；

（US8399645B2）是圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院申請(qǐng)的專利，該專利涉及使用抗CD19單鏈抗體和同時(shí)包括了4-1BB和CD3ζ的所有嵌合抗原受體的多核苷酸。意味只要CAR產(chǎn)品針對(duì)CD19靶點(diǎn)，且同時(shí)包括了4-1BB和CD3ζ就侵犯了該專利，而目前全球已獲批的8款CAR-T療法里有6款都是基于CD19靶點(diǎn)。

截止2022年3月全球獲批CAR-T產(chǎn)品

2022上半年，吉利德/Kite靶向CD19 CAR-T療法Yescarta銷售額5.06億美元，是全球CAR-T銷量之王。如果此后BMS再次勝訴，那想必也是一筆可觀的收入。

綜上所述，擁有關(guān)鍵技術(shù)專利，不僅使藥企有機(jī)會(huì)創(chuàng)造“藥王”，還能收取專利使用費(fèi)“躺賺”。

ADC領(lǐng)域：Seagen vs 第一三共，一個(gè)“連接子”專利引發(fā)的血案

8月12日，ADC賽道一項(xiàng)歷時(shí)兩年的專利訴訟，涉及近來最火的ADC藥物Enhertu，三審終于塵埃落定，法院宣判原告Seagen敗訴，理由主要是“訴訟時(shí)效，以及雙方對(duì)于合同的解釋分歧”。

作為多特異性藥物里技術(shù)比較成熟且市場(chǎng)非常廣闊的細(xì)分領(lǐng)域，在短短兩年內(nèi)，ADC已成為繼PD-(L)1后全球最火熱的賽道。其中，第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)的Enhertu，被Nature預(yù)測(cè)三年左右將以超過60億美元銷售額登頂全球ADC市場(chǎng)（占比40%份額）。

而作為第三代ADC技術(shù)代表，本次專利訴訟的被告Enhertu從一開始就顯現(xiàn)出“神藥”潛力，三年已拿下6個(gè)適應(yīng)癥，并涵蓋乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌三大癌種。

2020年10月，Seagen對(duì)Enhertu的擁有者第一三共提起了侵權(quán)訴訟（一旦第一三共敗訴將賠償Seagen 4182萬美金，且每年向Seagen支付專利使用費(fèi)，直到2024年該專利過期）。而目前終審結(jié)果是Seagen敗訴。

2022年4月，一審第一三共敗訴；

2022年7月，二審第一三共敗訴；

2022年8月，終審第一三共勝訴。

Seagen和第一三共的恩怨情仇要追溯到14年前的一次授權(quán)合作。

2008年，第一三共授權(quán)引進(jìn)了Seagen ADC技術(shù)平臺(tái)，幾年后因沒有成功商業(yè)化產(chǎn)品，雙方宣布合作結(jié)束；而此后，第一三共獨(dú)自繼續(xù)研發(fā)ADC藥物。

2019年，第一三共推出了Enhertu等重磅產(chǎn)品。Seagen認(rèn)為其產(chǎn)品"連接子"源自于此前授權(quán)技術(shù)的改進(jìn)，侵犯了其專利（US10808039B），將其告上法庭。

2022年8月，法院判決被告第一三共勝訴。Seagen當(dāng)日股價(jià)即下跌5%，或許還將影響其與默沙東潛在的400億美元并購交易。

在ADC領(lǐng)域，Seagen是技術(shù)領(lǐng)軍企業(yè)，擁有超過100項(xiàng)專利族，且專利類型覆蓋化合物、序列、醫(yī)藥用途和組合物等非常全面；主要涵蓋的靶點(diǎn)信息包括：CD40、CD70、CD30、HER2、CD33等，主要在腫瘤治療領(lǐng)域。此外，從已獲批的14款A(yù)DC上市藥物來看，超過30%是與Seagen合作開發(fā)的。

截止2022上半年全球獲批ADC產(chǎn)品

然而區(qū)別于單抗，多特異性藥物因?yàn)楸旧斫Y(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，對(duì)于專利申請(qǐng)要求更為細(xì)致嚴(yán)謹(jǐn)。以ADC藥物為例，其專利布局就涉及三個(gè)部分：抗體、連接子和小分子毒素。因此，往往失之毫厘差之千里，一個(gè)小小的限制條款或?qū)⒊蔀閷＠V訟成敗的關(guān)鍵因素。

02 美國 vs 中國，專利制度大不同？

一個(gè)國家對(duì)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的保護(hù)很大程度將影響產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。美國作為全世界法律法規(guī)最完善的國家，其制度演變也引領(lǐng)了全球趨勢(shì)。

美國申請(qǐng)專利主要有三種途徑：

1、直接向美國申請(qǐng)專利（需要在中國專利局預(yù)先做保密審查，保密審查通過后，即可直接向美國申請(qǐng)專利）;

2、通過巴黎公約向美國申請(qǐng)專利（優(yōu)先權(quán)只有12個(gè)月）;

3、通過PCT《專利合作條約》向美國申請(qǐng)專利（優(yōu)先權(quán)可以達(dá)到30個(gè)月）。

其中，PCT《專利合作條約》不僅是中國創(chuàng)新藥企包括恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等出海的首選，也是外資企藥企在中國申請(qǐng)專利的主要途徑。

申請(qǐng)人可以通過PCT途徑向全球幾乎所有國家申請(qǐng)專利，即在本國申請(qǐng)日起30個(gè)月內(nèi)向目標(biāo)國知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出進(jìn)入申請(qǐng)。

美國專利申請(qǐng)流程

中國專利申請(qǐng)流程和美國大致相同，但是相關(guān)法律制度從2001年加入WTO才開始與國際接軌。

中國專利申請(qǐng)流程

制度率先完善，成為美國醫(yī)藥創(chuàng)新的重要推手

1951年，美國頒布了《處方藥法案》，規(guī)定藥企研發(fā)一款創(chuàng)新藥的收益遠(yuǎn)超過仿制藥；這一法案極大促進(jìn)了美國藥企研發(fā)創(chuàng)新。

1980年，美國《拜杜法案》頒布，其意義在于規(guī)定個(gè)體和企業(yè)單位也能享有國家資助的科研專利權(quán)，意味著高校和其他非盈利機(jī)構(gòu)的科研項(xiàng)目同樣享受專利保護(hù)，能進(jìn)行商業(yè)交易；激勵(lì)了基礎(chǔ)醫(yī)藥科研產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

區(qū)別于其他產(chǎn)業(yè)，創(chuàng)新藥從概念形成，到數(shù)據(jù)支撐、臨床前試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)、商品化等每個(gè)階段幾乎都需要申請(qǐng)專利保護(hù)，且所聚焦的知識(shí)產(chǎn)權(quán)重點(diǎn)不一樣。因此“實(shí)驗(yàn)期數(shù)據(jù)保護(hù)、專利期延長、上市后專利糾紛”成為創(chuàng)新藥企關(guān)心的三大痛點(diǎn)。

1984年，美國率先通過了《Hatch-Waxman法案》，該法案首次設(shè)計(jì)了藥品鏈接制度。

1992年，通過《Generic Drug法案》使藥品注冊(cè)與專利之間建立緊密聯(lián)系，首次完善了藥品專利鏈接制度，以藥品實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度、藥品專利期限延長制度、橙皮書制度等直擊三大痛點(diǎn)。

這一系列法規(guī)實(shí)施效果顯著，2000年，美國創(chuàng)新藥數(shù)量占全球45.9%，首次超越歐洲成為全球最大創(chuàng)新藥來源，并保持至今。

制度落后25年，中國醫(yī)藥創(chuàng)新長坡厚雪

中國藥品專利鏈接制度比美國晚了25年。

2017年9月，中國CDE發(fā)文針對(duì)《中國上市藥品目錄集》（中國版橙皮書）公開征求意見；

2017年10月，中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中首次提到了藥品專利鏈接制度的整體設(shè)計(jì)框架。

中美專利鏈接制度對(duì)比

2021年7月，探索多年的中國藥品專利鏈接制度終于與國際接軌，中國也開啟醫(yī)藥創(chuàng)新的加速器。然而截止目前，在中國市場(chǎng)申請(qǐng)醫(yī)藥專利的前五名只有恒瑞一個(gè)上榜。

中國醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠暾?qǐng)排名

曾經(jīng)的研發(fā)一哥恒瑞，仍然是專利布局最多的中國藥企。2022上半年以231項(xiàng)專利位居全球醫(yī)藥專利榜第13位。而現(xiàn)研發(fā)一哥百濟(jì)神州以60項(xiàng)專利位居第66位。

03 專利保護(hù)的“雙刃劍”——美國制度迎“拐點(diǎn)”

對(duì)于中國來說，專利制度的“雙刃劍”體現(xiàn)在：

一邊是相關(guān)制度完善太晚，造成醫(yī)藥創(chuàng)新的相對(duì)落后。

另一邊是仿制藥市場(chǎng)活躍，以及對(duì)于原研藥市場(chǎng)價(jià)格回歸本質(zhì)。比如從2019年開始的國家?guī)Я坎少彛呀?jīng)進(jìn)行到藥品第七輪，涉及化學(xué)藥、生物藥、胰島素等各大類別；醫(yī)療耗材第三輪，涉及心血管支架、骨科關(guān)節(jié)、骨科脊柱以及即將展開的種植牙等；平均降價(jià)超過50%，最高降價(jià)近99%。

對(duì)于美國來說，完善的專利保護(hù)制度，使其專利期內(nèi)的新藥在各自適應(yīng)癥上形成“小型壟斷”。猶如雙刃劍，一邊催化了美國創(chuàng)新藥發(fā)展，另一邊也成為美國藥企高枕無憂提升藥價(jià)的重要因素。

直到近期，氣球終于引爆，這一被全世界爭(zhēng)相模仿的專利保護(hù)制度，被美國律師和科學(xué)家批判為“過時(shí)的制度”，非但沒有加速創(chuàng)新反而造成大規(guī)模浪費(fèi)，由此導(dǎo)致的高昂藥價(jià)在過去5年致使3400萬美國人失去了家人和朋友。

批判者認(rèn)為，美國藥品專利制度為創(chuàng)新藥企贏得了更多“吸金”時(shí)間，而對(duì)于患者似乎并無幫助。

自2012年以來，美國藥價(jià)上漲了約68%；于此形成對(duì)比的是，美國專利商標(biāo)局研究發(fā)現(xiàn)，2005-2015年期間，78%新申請(qǐng)的專利都來自老藥。

比如，艾伯維為藥王修美樂建立的“專利墻”有超過245項(xiàng)專利，而89%是在該藥獲批后申請(qǐng)的，據(jù)統(tǒng)計(jì)其延長的壟斷期或?qū)⑹姑绹颊叨嗷ㄙM(fèi)至少144億美元。

本月12日，美國眾議院以220票贊成、207票反對(duì)的結(jié)果通過了一項(xiàng)新法案，首次以立法形式降低醫(yī)保藥品價(jià)格。該法案還包括許多強(qiáng)制藥企參與的嚴(yán)厲措施，比如每天罰款100萬美元等。

從專利角度來看，中國創(chuàng)新藥企的出海之路，獲得監(jiān)管局批準(zhǔn)上市只是敲門磚，上市以后還將面臨海外專利的“洪水猛獸”沖擊。

以PD-(L)1為例，BMS/小野制藥在中國申請(qǐng)的相關(guān)專利因?yàn)榧?xì)致到六大氨基酸序列，因此在中國市場(chǎng)未涉及相關(guān)專利訴訟。而一旦中國PD-(L)1產(chǎn)品在海外獲批，或也將面臨相關(guān)專利訴訟。