文|氨基財經(jīng)

創(chuàng)新藥的賽道從來不缺突破。

從1960年雙抗概念首次提出到2021年年底，近六十多年時間雙抗領域僅有卡妥索單抗、博納吐單抗、艾美賽珠單抗、Rybrevant四種產(chǎn)品上市，其中卡妥索單抗因表現(xiàn)不佳退市。（PS：根據(jù)此前抗體藥物命名規(guī)則，雙抗產(chǎn)品的后綴也是單抗）

與單抗、ADC、CAR-T等熱門賽道的百家爭鳴相比，雙抗賽道似乎要冷清許多。不過，風水輪流轉(zhuǎn)，如今寂靜了幾十年的雙抗賽道，終于起風了。

8月24日，強生的雙抗藥物Tecvayli在歐盟獲批上市，這是全球首個靶向BCMA/CD3的雙抗藥物，也是今年獲批上市的第五款雙抗。

僅用一年的數(shù)據(jù)，雙抗獲批數(shù)量已經(jīng)超越此前總和。之后，又會發(fā)生什么呢？

BCMA／CD3雙抗，多發(fā)性骨髓瘤患者的新希望

近年來，雖然創(chuàng)新藥頻出，但距離我們真正征服腫瘤，還有很長的路要走。

例如，相對容易攻克的血液瘤領域，多發(fā)性骨髓瘤有效治療手段依然稀缺。在現(xiàn)有治療手段之下，幾乎所有患者都會復發(fā)，需要接受后續(xù)治療。但是，對于復發(fā)后的骨髓瘤患者，我們?nèi)匀粵]有太好的治療方案。

但總體來說，腫瘤藥物的進步有目共睹。如今，雙抗的興起給多發(fā)性骨髓瘤患者帶來了新的希望。

8月24日，強生的Tecvayli雙抗獲批，成為首款用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者的雙抗藥物。

Tecvayli雙抗的作用靶點是BCMA和CD3。CD3是T細胞表面的一種跨膜抗原，表達B細胞成熟抗原（BCMA）是一種腫瘤相關抗原，在惡性骨髓瘤等腫瘤細胞表面高表達。

簡單來說，Tecvayli雙抗擁有兩只手，一只靶向BCMA的手負責抓住癌細胞，另一只手負責將CD3陽性T細胞拽到癌細胞附近，使得其能夠?qū)Π┘毎徽袛烂?/p>

在實際臨床中，Tecvayli的表現(xiàn)也算可圈可點。在一項名為MajesTEC-1的 1/2 期臨床試驗中，納入了165名患者多發(fā)性骨髓瘤患者，其中的104名患者在接受了五種治療后，總緩解率仍然達到了63%。

值得一提的是，58.8%的患者獲得非常好的部分緩解，39.4%患者出現(xiàn)了完全緩解?；颊叩闹形粺o進展生存期為11.3個月，中位總生存期為18.4個月。

Tecvayli的出現(xiàn)，不僅僅意味著血液瘤患者的新希望，也意味著雙抗賽道的熱度和希望。

2022雙抗爆發(fā)元年：1年獲批上市產(chǎn)品超此前總和

實際上，Tecvayli已經(jīng)是今年以來第五款獲批上市的雙抗藥物。

今年1月份，在美國獲批上市的Kimmtrak雙抗，點燃了雙抗領域的第一把火。

Kimmtrak既是第一款靶向gp100/CD3的新型T細胞受體（TCR）雙抗療法，也是第一個獲得FDA批準用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的療法。

還是在1月，F(xiàn)DA又批準了羅氏靶向Ang-2/VEGF-A的雙抗藥物Vabysmo，用于治療新生血管性或濕性年齡相關性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫。

Vabysmo也是第一個被批準用于眼部治療的雙特異性抗體。對與雙抗領域來說，這也意味著雙抗適應癥不再被局限于血液瘤和實體瘤。

看起來，這兩款雙抗是不是已經(jīng)很厲害了，但這還沒完。

6月份，羅氏的CD20/CD3雙抗藥物Lunsumio在歐洲上市，成為了全球范圍內(nèi)的首款CD20/CD3單抗。在臨床試驗中Lunsumio也展示出了成為CAR-T療法強力競爭對手的實力。

對于國內(nèi)雙抗玩家來說，更具有意義的應該是康方生物的雙抗產(chǎn)品獲批。

6月29日，康方生物的PD-1/CTLA-4雙抗KN046獲批上市，用于末線治療宮頸癌。這是全球范圍內(nèi)，首個問世的PD-1/CTLA-4雙抗。

過去，PD-1與CTLA-4聯(lián)合用藥對多個癌種都有不錯的效果，不過聯(lián)合用藥的缺點是有著較為嚴重的不良反應。

而相比于聯(lián)合療法，PD-1/CTLA-4雙抗則會更有效、更安全。而康方也成為了第一個吃螃蟹的人，為后來的國內(nèi)玩家開辟了一條可行的路。

可以說，今年問世的雙抗，都在刷新著雙抗領域的天花板，也為雙抗的未來帶去了更多的想象空間。

如果拉長周期來看，2022年以來全球范圍內(nèi)獲批上市雙抗數(shù)量已，創(chuàng)造了歷史新高。

正如上圖所示，在今年之前，獲批的雙抗也就4款。

雙抗大爆發(fā)背后，技術瓶頸被打破

看到這里，你是不是也會有這樣的疑問，從起步時間來看，雙抗領域的起步并不算晚，那么為什么在過去的十幾年間，雙抗都發(fā)展緩慢，在今年卻突然爆發(fā)了？

答案或許是，厚積薄發(fā)。

雖然雙抗概念看似簡單，似乎只要隨意將兩個抗體拼在一起，就能得到一個更強的創(chuàng)新藥。但在實際研發(fā)過程中面臨著諸多制約，技術上每向前走一步都無比艱難。

具體來說，此前在雙抗領域的制約主要在于兩方面，一是成藥和產(chǎn)業(yè)化效率低，另一是藥物半衰期短。

我們知道，雙抗藥物按照結(jié)構可以分為存在Fc區(qū)（可結(jié)晶區(qū)）的IgG樣雙抗和不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG樣雙抗。

對于存在Fc區(qū)的IgG樣雙抗來說，研發(fā)過程中的需要解決的是抗體結(jié)構錯配問題，這就是鏈交換問題。也是因此，導致雙抗產(chǎn)業(yè)化效率低、雜質(zhì)蛋白多。

對于這一問題，全球不少大藥企都推出了自己雙抗技術平臺，比如KiH、Crossmab、DuoBody等平臺，通過這些平臺雙抗輕重鏈錯配問題逐步得到解決。

而對于不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG樣雙抗來說，問題則在于半衰期較短。不含F(xiàn)c區(qū)的非IgG樣雙抗分子量較小，易被靶細胞溶酶體降解，導致半衰期通常僅有兩小時。Blincyto就是如如此，半衰期兩小時，患者需要經(jīng)常服藥。這一點也成為了制約Blincyto銷售的因素之一。

針對雙抗的這一弊端，藥企目前通過設計不同平臺來提升雙抗的半衰期來解決。曾經(jīng)橫在雙抗研發(fā)領域的瓶頸，逐一被打破。也正因此，雙抗迎來了豐收期。

總結(jié)

總而言之，正是由于過去幾十年醫(yī)學界不斷的努力，將桎梏雙抗的枷鎖層層打破，如今我們才能看到雙抗爆發(fā)式的成功。

不過，雙抗未來仍有不少可以提升之處，比如針對實體瘤的探索。由于血液瘤藥物的開發(fā)難度更低，目前雙抗的大部分成就都是基于血液瘤。

但只有突破了實體瘤適應癥，才能給給雙抗的想象空間帶來指數(shù)級別增長。就像DS-8201突破ADC的天花板一樣。

但毋庸置疑的是，在雙抗領域，同樣的故事或許也將上演。隨著雙抗領域更多的藥企涌入，天花板勢必會不斷被抬高。

僅在國內(nèi)，包括康方生物、康寧杰瑞制藥、百濟神州、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、宜明昂科、岸邁生物、友芝友等多家藥企紛紛入局。

在即將開啟的雙抗的黃金時代，必然也少不了國內(nèi)藥企的身影。