文|氨基財經(jīng)
早在18世紀，人們就開始尋求通過免疫系統(tǒng)來識別和清除腫瘤細胞的治療策略，但一直收效甚微。不奇怪，我們對免疫系統(tǒng)的稀缺認知限制了免疫療法的發(fā)展。
直到2013年，這一困境才真正得到扭轉。當年，腫瘤免疫療法被《科學》雜志評為“年度突破”。原因是，CTLA-4、PD-1等免疫檢查點抑制劑已經(jīng)展露驚人潛力。
后來的故事，我們或許不會太陌生。PD-1橫空出世，帶著腫瘤治療正式開啟免疫治療新時代。作為劃時代產(chǎn)品，PD-1在商業(yè)化方面也大放異彩。
面對誘人的前景，全球創(chuàng)新藥企對腫瘤免疫治療的期待越來越高，入局者紛沓而至，大家都希望去尋找下一個PD-1。
但夢想與現(xiàn)實，總是存在巨大差距。這兩年來，包括TIGIT、NKG2A在內(nèi)的眾多免疫治療領域“新星”接連倒下。
這或許告訴我們一個殘酷事實：雖然PD-1讓腫瘤進入免疫治療新時代，但藥企想在新時代里找到下一個PD-1，并不容易。
接連折戟的“下一個PD-1”
PD-1的成功，讓免疫檢查點抗體成了腫瘤免疫治療最火熱的一個分支。但遺憾的是，雖然研發(fā)火熱，下一個PD-1卻始終沒有到來。
在PD-1之后，的確有兩個靶點——LAG-3和CTLA-4迎來突破。但實際上，不管是LAG-3還是CTLA-4，都不及預期。
兩者都難以單獨成藥，獲批都是基于聯(lián)合療法，并且適應癥拓展也并不迅速，商業(yè)化前景有所受限。
當然，LAG-3和CATL-4已經(jīng)足夠幸運，因為更多的免疫檢查點抗體，目前都面臨可能失敗的局面。
例如，被寄予厚望的TIGIT單抗。因為與PD-L1的聯(lián)合療法，在治療非小細胞肺癌時展現(xiàn)出了不錯的效果，TIGIT單抗一度被視為下一個PD-1。
不過今年以來，羅氏TIGIT單抗聯(lián)合療法，先后在小細胞肺癌和非小細胞肺癌適應癥折戟，讓市場信心逐漸消失。
TIGIT單抗的困境，只是免疫檢查點抗體研發(fā)的一個縮影。就在8月份，NKG2A這個曾經(jīng)被寄予一定希望的選手，前景也開始變得不明朗。
Innate公司宣布，其NKG2A抗體Monalizumab在與西妥昔單抗聯(lián)用治療復發(fā)難治轉移頭頸鱗癌三期臨床INTERLINK-1試驗失敗。這是NKG2A抗體首個失敗的三期臨床。
NKG2A抗體不是最后一個局勢生變的潛力選手。在其之后，包括CD47、CD73等潛力新星，也紛紛有藥廠碰壁。
下一個PD-1之旅，看上去似乎要比想象中更加困難。
免疫療法“之困”
免疫療法研發(fā)困難重重也不令人意外。雖然已經(jīng)有成功先例，但我們對免疫系統(tǒng)的認知依然極為有限。
整體來說，腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復雜性和異質性，是阻礙免疫治療前進的重要原因。
首先來看腫瘤免疫抑制微環(huán)境的復雜性。腫瘤免疫抑制微環(huán)境，由調控網(wǎng)絡中的多個免疫抑制信號協(xié)調，并不是控制某個通路就一定能夠起到效果。
的確，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了諸多腫瘤治療的潛在靶點。但對于這些靶點來說，我們認知都還非常有限，成藥自然存在較大挑戰(zhàn)。
例如，LAG-3蛋白究竟能結合多少個受體？答案目前無人能夠揭曉。也正因此，在僅針對我們發(fā)現(xiàn)的單一鑰匙的情況下，LAG-3單藥臨床效果并不好。
再來看異質性。腫瘤免疫抑制微環(huán)境處于動態(tài)狀態(tài)，在臨床腫瘤治療過程中，由于腫瘤類型、分期、組織學特征等微環(huán)境相關因素，腫瘤微環(huán)境的異質性會引起免疫抑制，進而導致免疫治療療效的差異。
總而言之，雖然目前全球已經(jīng)有三款免疫檢查點藥物獲批上市，但是我們對于免疫檢查點的了解仍然不夠清晰。
在浩如煙海的免疫檢查點中，能研發(fā)出PD-1這樣成功的靶點，實屬運氣和實力共同加成所致。
但是，好運不常在，困難卻一直在。
可遇不可求的Biotech躍遷之路
“PD-1”可遇不可求，對于全球藥企來說，必然不是一件好事，尤其是Biotech。
一家Biotech想要蛻變?yōu)锽iopharma，必然需要手握一兩個重磅產(chǎn)品，海外的吉利德、再生元都是如此。
某種程度上來說，國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展是極其幸運的。因為在發(fā)展初期，國內(nèi)藥企就碰上了PD-1時代。
國內(nèi)藥企能夠靠著國產(chǎn)替代紅利攫取PD-1的勝利果實。基于此，包括百濟神州、信達生物、君實生物在內(nèi)的Biopharma脫穎而出；老大哥恒瑞醫(yī)藥也是成功在創(chuàng)新藥領域找到了重要增長點。
不過，PD-1帶來的紅利，來得快去得也快。短短兩年時間，曾經(jīng)的PD-1掘金場就成為了修羅場，十幾家藥企在此處廝殺。
對于國內(nèi)的Biotech來說生活還要繼續(xù)，找到下一個PD-1，向Biopharma進攻的步伐也不能停。
但正如上文所說，雖然PD-1幫助我們推開了免疫治療大門，但是沿著這條路走下去的過程，并不會變的更容易。
PD-1的成功不是創(chuàng)新藥發(fā)展過程中的常態(tài)。未來這一產(chǎn)品是誰，誰也沒有答案。對于國內(nèi)Biotech來說， “PD-1式機遇”注定無法簡單復制和重來。