文|氨基財(cái)經(jīng)

對(duì)于創(chuàng)新藥來說，最高殿堂無疑是First in Class（FIC）。

FIC意為首創(chuàng)新藥，它是第一個(gè)能夠治療某種疾病的全新機(jī)制藥物。這需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)研究工作，整個(gè)過程需要花費(fèi)的時(shí)間，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過你的想象。

當(dāng)然，難度與收益成正比。一般情況下，藥品上市順序?qū)κ姓悸蚀笮∑痍P(guān)鍵作用。麥肯錫研究報(bào)告指出，F(xiàn)IC類藥品平均獲得45%左右的市占率。

也正因此，在Fast Follow落幕之后，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企紛紛表示，要“扛起”FIC大旗。

不過，凡事都有例外，F(xiàn)IC并不意味著性能“完美”，通常來說依然有極大的改進(jìn)空間，由此有了Me better、Best in class藥物誕生的基礎(chǔ)。

Me better偏向于性能比原研藥存在一定優(yōu)勢(shì)；Best in class則是在所有同類藥物中，戰(zhàn)斗力最強(qiáng)的那一個(gè)。

可以說，在競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)，F(xiàn)IC產(chǎn)品并不保險(xiǎn)。一旦自身數(shù)據(jù)跟不上，而后來者又展現(xiàn)“超車”可能，F(xiàn)IC產(chǎn)品無疑會(huì)壓力山大。

眼下，安進(jìn)去年剛剛獲批上市的FIC產(chǎn)品KRAS G12C抑制劑Lumakras，已經(jīng)開始遭遇挑戰(zhàn)。

/ 01 /三期臨床數(shù)據(jù)成功背后的隱憂：未能延長(zhǎng)患者生存期

去年5月28日，安進(jìn)的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲FDA加速批準(zhǔn)上市。這是全球首款獲批上市的KRAS靶點(diǎn)藥物，市場(chǎng)為之躁動(dòng)不已。

可以理解。作為人類歷史上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，RAS基因突變與約20%的腫瘤有關(guān)，但一直難以成藥，被列為著名的“不可成藥”靶點(diǎn)。

隨著安進(jìn)摘得圣杯，KRAS靶點(diǎn)不可成藥一說被徹底打破，必然值得振奮。

不過，Lumakras之所以能夠率先突圍，某種程度上與KRAS突變患者存在著未被滿足的臨床需求有關(guān)。

通常來說，一款藥物需要經(jīng)過嚴(yán)格的三期臨床，才能獲批上市。但因?yàn)榇嬖诰薮蟮呐R床未滿足需求，F(xiàn)DA僅是基于Lumakras I/II期臨床試驗(yàn)CodeBreaK 100的結(jié)果，便加速批準(zhǔn)其上市。

加速批準(zhǔn)并非一勞永逸。Lumakras在上市之后，還需要經(jīng)過通過臨床三期數(shù)據(jù)，獲得真正意義上的“批準(zhǔn)”。

在9月份的2022年ESMO大會(huì)上，安進(jìn)便公布了Lumakras治療經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者的3期臨床試驗(yàn)CodeBreak 200的最新結(jié)果。

看起來，CodeBreak 200結(jié)果較為積極，達(dá)到了無進(jìn)展生存期的主要終點(diǎn)：

與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，Lumakras顯著提高患者的無進(jìn)展生存率。在接受治療1年后，Lumakras組的無進(jìn)展生存率為25%，化療組這一數(shù)值為10%。

不過，次要終點(diǎn)總生存期方面，Lumakras治療組并不樂觀，只有10.6個(gè)月；而對(duì)照組多西他賽治療組患者的中位總生存期為11.3個(gè)月。

這也意味著，Lumakras治療組掙了面子，輸了里子。對(duì)于腫瘤患者來說，接受腫瘤藥物治療的根本目的是延長(zhǎng)生存期，但Lumakras無法實(shí)現(xiàn)之一目標(biāo)，數(shù)據(jù)看上去還不如化療組。

不過，對(duì)于這組數(shù)據(jù)安進(jìn)并不認(rèn)可。安進(jìn)認(rèn)為，這一試驗(yàn)的設(shè)計(jì)并沒有足夠的樣本數(shù)來發(fā)現(xiàn)OS方面的統(tǒng)計(jì)區(qū)別，并且進(jìn)展后交叉用藥也掩蓋了Lumakras的臨床獲益情況。

但目前來看，Lumakras的未來依然會(huì)充滿變數(shù)。

一方面，Lumakras的月治療費(fèi)用高達(dá)1.8萬美元，而多西他賽的月治療費(fèi)用不過2000美元。雖然多西他賽需要靜脈注射使用，而Lumakras口服即可擁有給藥便捷度更高的優(yōu)勢(shì)，但面對(duì)巨大的價(jià)格差距，顯然會(huì)讓Lumakras的銷售面臨壓力。

另一方面，全球KRAS G12C抑制劑在研產(chǎn)品眾多，國(guó)內(nèi)就涌入了再鼎醫(yī)藥、加科思、益方生物、勁方生物、勤浩生物、貝達(dá)藥業(yè)、君實(shí)生物、艾力斯等藥企。一旦后來者拿出更好的臨床數(shù)據(jù)，無疑會(huì)挑戰(zhàn)Lumakras這款FIC產(chǎn)品的地位。

實(shí)際上，在結(jié)直腸癌領(lǐng)域，Lumakras便已經(jīng)遭受挑戰(zhàn)。

/ 02 /結(jié)直腸癌：聯(lián)合療法遭遇挑戰(zhàn)

KRAS G12C抑制劑的研發(fā)，適應(yīng)癥擴(kuò)充必不可少。

就全球范圍來看，KRAS基因突變主要存在于非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌和胰腺癌中，占比分別為25%、40%、95%。

Lumakras雖然在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域占得先機(jī)，但在其它癌種的研發(fā)領(lǐng)域并沒有顯著優(yōu)勢(shì)，目前來看在結(jié)直腸癌適應(yīng)癥領(lǐng)域就遭受挑戰(zhàn)。

在KRAS G12C抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)中，Lumakras最大的競(jìng)爭(zhēng)來自Mirati公司的Adagrasib。目前， Adagrasib肺癌適應(yīng)癥已經(jīng)遞交上市申請(qǐng)。

在此次ESMO大會(huì)上，兩家公司均公布了KRAS G12C抑制劑聯(lián)合EGFR單抗治療結(jié)直腸癌的早期數(shù)據(jù)。

安進(jìn)公布的名為Codebreak-101 subprotocol H 的數(shù)據(jù)顯示，Lumakras聯(lián)用帕尼單抗的 ORR（客觀緩解率）為30%，較單藥療效大幅提升（ORR為9.7%）。

不過，Adagrasib看上去戰(zhàn)斗力更強(qiáng)。Mirati公布的名為Krystal-1的研究顯示，Adagrasib單藥和聯(lián)合療法ORR分別達(dá)到了19%和46%。

考慮到Adagrasib試驗(yàn)中的患者在之前嘗試過三線治療，而Lumakras的研究只有兩線治療，Mirati的結(jié)果似乎更好。

Mirati公司之外，另一挑戰(zhàn)者是羅氏。羅氏公布的數(shù)據(jù)顯示，其KRAS G12C抑制劑GDC-6036 在劑量爬坡臨床中，取得了單藥20%的ORR，后續(xù)數(shù)據(jù)顯然值得關(guān)注。

當(dāng)然，三家公司在結(jié)直腸癌領(lǐng)域公布的都為早期臨床數(shù)據(jù)，后續(xù)能否保持當(dāng)前優(yōu)勢(shì)還需要時(shí)間才能給出答案。

但不管怎么說，Lumakras作為FIC產(chǎn)品的優(yōu)勢(shì)，并沒有那么穩(wěn)固。

/ 03 /為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手敞開大門，“FIC”產(chǎn)品也有壓力

作為全球首款KRAS G12C抑制劑，安進(jìn)的Lumakras無疑自帶明星光環(huán)。Lumakras的面世，也引發(fā)了KRAS G12C抑制劑的研發(fā)熱潮。

不過，如今Lumakras的光環(huán)似乎日漸黯淡。實(shí)際上，這在其銷售數(shù)據(jù)層面早已體現(xiàn)。

2022年第一季度，Lumakras在美國(guó)的銷售額達(dá)到了4800萬美元；但第二季度該產(chǎn)品在美國(guó)銷售額僅5100萬美元，環(huán)比增速不到7%，與第一季度27%的環(huán)比增幅相比大幅放緩。

事實(shí)上，SVB證券分析師認(rèn)為，如果不是7月1日該產(chǎn)品美國(guó)價(jià)格上漲3%，Lumakras的銷售額可能會(huì)更低，因?yàn)闈q價(jià)會(huì)促使一些批發(fā)商在6月份提前購(gòu)買。

也正因此，SVB 指出Lumakras的表現(xiàn)遠(yuǎn)低于市場(chǎng)預(yù)期?；诖?，SVB分析師還將Lumakras的全年銷售額預(yù)期下調(diào)至3.26億美元，而此前華爾街的預(yù)測(cè)為3.47億美元。

Lumakras在二季度就開始展現(xiàn)頹勢(shì)并不令人意外。雖然Lumakras打響了KRAS G12C抑制劑的第一槍，但數(shù)據(jù)并不完美。

當(dāng)時(shí)，在為期兩年的隨訪分析中，174名患者的客觀緩解率為40.7%，相比此前雖有所提高，但依然不算是“天花板”；而在安全性方面，20%以上的三級(jí)副作用某種程度上也限制了Lumakras的使用。

此前，SVB分析師認(rèn)為，后續(xù)臨床數(shù)據(jù)的讀出，將成為L(zhǎng)umakras能否站穩(wěn)腳跟的關(guān)鍵。

如今，隨著最新“拉垮”三期臨床數(shù)據(jù)的披露，勢(shì)必會(huì)進(jìn)一步引發(fā)市場(chǎng)的擔(dān)憂。正如上文所說，后來者如過江之鯽涌入KRAS G12C市場(chǎng)，Lumakras勢(shì)必會(huì)遭遇后來者挑戰(zhàn)。

雖然無論是成就還是市場(chǎng)， First-in-class產(chǎn)品對(duì)藥企和投資者都有相當(dāng)吸引力。但最終，還要回歸到產(chǎn)品本身的價(jià)值。