文｜氨基觀察
萬物皆可偶聯(lián)，早已不是一句口號(hào)。
全球范圍內(nèi)，火爆的ADC賽道之外，多肽偶聯(lián)藥物（PDC）、核素偶聯(lián)藥物（RDC）、抗體片段偶聯(lián)藥物（FDC）、抗體細(xì)胞偶聯(lián)藥物（ACC）、抗體寡核苷酸偶聯(lián)物（AOC）、抗體偶聯(lián)SiRNA在內(nèi)的多種偶聯(lián)藥物，研發(fā)如火如荼。
國內(nèi)企業(yè)也是參與其中。例如，在RDC領(lǐng)域，遠(yuǎn)大醫(yī)藥、智核生物、核欣醫(yī)藥、先通醫(yī)藥、輻聯(lián)醫(yī)藥、健元醫(yī)藥等多家藥企參與其中。
不僅是RDC，包括PDC等眾多領(lǐng)域，參與者同樣不乏國內(nèi)藥企身影。這其中，必然會(huì)誕生重磅炸彈藥物，但可能還需要時(shí)間。
例如，PDC研發(fā)領(lǐng)域就頻頻遇挫。先是Bicycle臨床產(chǎn)品數(shù)據(jù)不給力，股價(jià)持續(xù)下跌；又是“唯二”上市的PDC藥物之一Pepatxo，被FDA下架已成定局。
近日，F(xiàn)DA 腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以14：2的投票，反對(duì)Pepatxo用于治療難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。
事實(shí)上，PDC藥物的研發(fā)困境，只是“萬物皆可聯(lián)”賽道的一個(gè)縮影。今年以來，AOC、ISAC、抗體偶聯(lián)SiRNA、雙抗ADC接連失敗。
這也告訴我們，“萬物皆可偶聯(lián)”的夢(mèng)想要想成為現(xiàn)實(shí)，還需要跨過重重障礙。對(duì)于眾多藥企來說，這是挑戰(zhàn)，但也是機(jī)會(huì)。
/ 01 /上市8個(gè)月被下架背后，療效不及對(duì)照組
偶聯(lián)藥物家族的結(jié)構(gòu)大同小異。
例如，上文提到的PDC，和當(dāng)下火爆的ADC藥物就極為相似。ADC是由抗體+連接子+毒素三部分構(gòu)成。PDC的改變?cè)谟?，將“抗體”換成了“多肽”。
多肽，也可以特異性靶向腫瘤細(xì)胞表面的蛋白受體，從而傳遞細(xì)胞毒素誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。
當(dāng)然，不同偶聯(lián)藥物因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)的差異，治療理念不盡相同，效果也會(huì)有所差異。
例如，PDC藥物使用多肽靶向定位系統(tǒng)，能夠成為“靶向化療”產(chǎn)品，前景似乎不遜于ADC藥物。
我們知道，由于抗體的分子量較大，所以ADC藥物穿透實(shí)體腫瘤的能力被限制。近年來ADC獲批的適應(yīng)癥大多是針對(duì)血液惡性腫瘤，實(shí)體瘤的突破主要在乳腺癌。
與抗體相比，多肽的分子量要小得多，因此具有較強(qiáng)血管、組織和細(xì)胞的通透性，易滲透到腫瘤深處，能夠?qū)?shí)體瘤產(chǎn)生更好的效果。
并且，較小的分子量也決定了PDC藥物不太會(huì)引起免疫原性反應(yīng)，所以能夠在腫瘤內(nèi)達(dá)到更高濃度，以高效殺傷腫瘤細(xì)胞。
理論上，PDC還具備“減毒”的功效。由于PDC藥物的分子量較小且親水性高，所以其能夠通過腎臟快速排出，減少在體內(nèi)的蓄積，展現(xiàn)出更好的安全性。
此外，相較于抗體，多肽的生產(chǎn)工藝更簡(jiǎn)單、成本更低，因此基于多肽研發(fā)的PDC生產(chǎn)過程也更簡(jiǎn)便、易于規(guī)模放大。
連接子方面，PDC的選擇與ADC大致相同。而在毒素的選擇上，PDC的選擇性比ADC更多阿霉素、紫杉醇等毒性相對(duì)較低化療藥物，都可以作為PDC的毒性彈頭。
綜合來看，PDC藥物看點(diǎn)的確不少。正是基于此，這一賽道吸引眾多國內(nèi)創(chuàng)新藥企入局，包括盛諾基醫(yī)藥、泰爾康生物、同宜醫(yī)藥等。
當(dāng)然，PDC藥物的潛在優(yōu)勢(shì)，還只是基于理論基礎(chǔ)，現(xiàn)實(shí)的情況要比想象中的復(fù)雜。在PDC賽道，折戟的玩家不在少數(shù)。
率先嘗鮮的Oncopides公司，遭遇了產(chǎn)品上市不到一年就退市的尷尬。
2021年2月，Oncopides公司的PDC藥物Pepatxo獲FDA加速批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為與地塞米松聯(lián)用治療三重難治性/復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤患者。
這是全球第二款獲批上市的PDC藥物。理想情況下，Pepatxo的成功會(huì)給整個(gè)PDC賽道帶來希望。但實(shí)際情況卻是，獲批上市不到8個(gè)月，Pepatxo的生命就走到了盡頭。
在名為Ocean-3的三期臨床試驗(yàn)中，治療組無進(jìn)展生存期和客觀緩解率都優(yōu)于泊馬度胺，但是在生存期上，Pepatxo表現(xiàn)卻不如泊馬度胺。
使用Pepaxto的患者中位生存期為19.7 個(gè)月，而泊馬度胺的中位生存期為25個(gè)月。
更重要的是，與接受百時(shí)美施貴寶泊馬度胺加地塞米松的患者相比，接受 Pepaxto和類固醇地塞米松治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高10%。
這直接導(dǎo)致Pepatxo被FDA下架。2021年10月22日，Oncopeptides宣布在美國市場(chǎng)撤回Pepaxto此前獲批的適應(yīng)癥。
/ 02 /申訴失敗、領(lǐng)頭羊臨床數(shù)據(jù)不佳，PDC賽道水逆2022
對(duì)于PDC賽道來說，2022年依然水逆。
Oncopides公司并沒有徹底放棄治療，而是希望說服FDA撤回Pepaxto退市的決定。
原因在于，Oncopeptides在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，雖然年輕人使用泊馬度胺的存活率更高，但是對(duì)于老年人來說，使用Pepaxto的存活率幾乎是泊馬度胺的兩倍。
正因此，Oncopeptides 決定“搏一搏”，畢竟美國市場(chǎng)這塊大蛋糕誰都不想丟。
但FDA對(duì)此并不買賬。FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)以14-2的投票結(jié)果拒絕了這一亞組分析的結(jié)果。
FDA的大佬 Richard Pazdur 博士，更是直接抨擊了Oncopeptides的亞組分析，認(rèn)為這是事后為了達(dá)到效果而刻意劃分的亞組，并不具備意義。
實(shí)際上，Oncopeptides的遭遇，只是PDC賽道遇冷的一個(gè)縮影。
今年4月份，這賽道的行業(yè)另一領(lǐng)導(dǎo)者Bicycle，多款產(chǎn)品都沒有在毒副作用方面得到改善，市值也由高點(diǎn)的近20億美金，縮水至7億美金。
很顯然，PDC藥物的研發(fā)，并不如想象中的一般容易。
的確如此，雖然PDC藥物的小分子量能夠幫助其穿透實(shí)體瘤、降低免疫原性，但正所謂成也蕭何敗也蕭何。
與抗體相比，多肽對(duì)靶蛋白靶受體的特異性并沒有那么強(qiáng)，所以PDC的靶向性可能不及ADC。這也對(duì)最終的療效造成一定影響。
這一問題也有解決之道。上文提到的Bicyle給出的解題思路，是利用雙環(huán)肽技術(shù)增加了靶向特異性。
但是，Bicyle沒能帶來更好的效果，其研發(fā)藥物因?yàn)橹委煷翱谶^窄的問題，導(dǎo)致療效有所限制，且毒副作用問題依然嚴(yán)重。
例如，公司靶向Nectin-4的PDC藥物BT8009的臨床試驗(yàn)結(jié)果并不算好。
今年4月，BT8009在AACR年會(huì)公布一期臨床數(shù)據(jù)，雖然BT8009在療效上與同靶點(diǎn)ADC藥物Padcev相差不大；但安全性處于劣勢(shì)，接受BT8009的患者血液中存在更多的MMAE毒素。這也導(dǎo)致，Bicyle公司股價(jià)遭遇了一波大跌。
很顯然，PDC藥物想要邁向成功還有許多問題待解決。
/ 03 /萬物皆可偶聯(lián)，但家家有本難念的經(jīng)
PDC的困境，只是偶聯(lián)藥物研發(fā)的一個(gè)縮影。事實(shí)上，今年以來已有不少新一代偶聯(lián)藥物翻車。
在Oncopides AB公司被FDA敲打之后，抗體偶聯(lián)SiRNA也遭遇打擊：9月27日，由于嚴(yán)重的副作用，F(xiàn)DA要求AOC1001的1/2期臨床停止新患者入組。
這也不意外，偶聯(lián)藥物并非簡(jiǎn)單的老藥、老靶點(diǎn)的組合，每種偶聯(lián)藥物都有著自己的技術(shù)瓶頸，突破并不容易。
抗體偶聯(lián)SiRNA的研發(fā)仍然有許多問題有待解決。比如，抗體偶聯(lián)SiRNA不容易進(jìn)入細(xì)胞、抗體與SiRNA結(jié)合產(chǎn)生的空間位阻會(huì)降低結(jié)合效率等問題都還沒有解決方法。
不僅是抗體偶聯(lián)SiRNA，此前其也被不少人看作是下一代偶聯(lián)藥物希望ISAC藥物，也遭遇了接二連三的失敗。
前有Silverback Therapeutics的ISAC藥物研發(fā)折戟，后有Bolt Therapeutics的ISAC藥物BDC-1001的1/2期臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期。
失敗的背后是因?yàn)?，同樣是研發(fā)不夠到位的問題。
尤其是激動(dòng)劑的選擇問題，目前仍然無法解決。激動(dòng)劑的活性太強(qiáng)，會(huì)帶來難以承受的副作用；激動(dòng)劑的活性太弱，雖然能降低副作用但沒什么藥效。
選擇一個(gè)合適的激動(dòng)劑在保持藥效的同時(shí)控制好毒性，是ISAC走向成功必須要跨越的難題。
而在ADC領(lǐng)域，包括前抗體ADC、雙抗ADC也是黑天鵝連連。顯而易見，“萬物皆可聯(lián)”還很遙遠(yuǎn)。
當(dāng)然了，倒也不必因?yàn)閹状闻R床的失敗，就感到沮喪。
科學(xué)轉(zhuǎn)化從來不是一件簡(jiǎn)單的事情，新技術(shù)的發(fā)展一直都是螺旋上升的，哪怕是如今已經(jīng)成熟的ADC技術(shù)，也是在經(jīng)過幾十年的摸爬滾打后，才有了今天的成績。
新一代偶聯(lián)藥物亦是如此，想要真正做到萬物皆可偶聯(lián)，仍然任重道遠(yuǎn)。但背后的價(jià)值，也不言而喻。