文|動(dòng)脈新醫(yī)藥
過去十年中,類器官的發(fā)展被視為干細(xì)胞研究中最令人振奮的進(jìn)展之一。自2009年Hans Clevers實(shí)驗(yàn)室首次培育腸類器官以來,類器官得到快速發(fā)展。近年來,中國類器官積累不斷提升,“十四五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃中也強(qiáng)調(diào)了類器官技術(shù)的應(yīng)用前景。雖然國內(nèi)類器官產(chǎn)業(yè)集群尚未完全形成,但已經(jīng)涌現(xiàn)一批創(chuàng)新公司。
類器官在基礎(chǔ)研究、臨床診療研究和再生醫(yī)學(xué)中擁有巨大潛力,但目前行業(yè)整體仍處在早期培育階段,主要問題之一是缺乏成熟行業(yè)標(biāo)準(zhǔn):如果類器官能夠形成標(biāo)準(zhǔn),繼而推動(dòng)寫入診療指南甚至納入醫(yī)保,類器官技術(shù)將能得到更多下游客戶認(rèn)可,從而尋找更加廣闊的商業(yè)化路線。
類器官未來能在多大程度上替代動(dòng)物模型,現(xiàn)在已經(jīng)走到了哪一步?如何建立達(dá)到工業(yè)化標(biāo)準(zhǔn)的類器官行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),以說服包括藥企在內(nèi)的下游客戶?近日,動(dòng)脈新醫(yī)藥聯(lián)合翌圣生物舉辦「VB思享會(huì)」,邀請類器官領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)公司以及類器官技術(shù)應(yīng)用方,對(duì)比國內(nèi)外類器官賽道發(fā)展情況,探討行業(yè)最受關(guān)注的兩大問題。
參與討論的嘉賓包括:北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理研究中心I期病房負(fù)責(zé)人陳銳、賽賦醫(yī)藥集團(tuán)助理總裁傅鵬、丹望醫(yī)療創(chuàng)始人兼董事長華國強(qiáng)、大橡科技聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO周宇、翌圣生物產(chǎn)品總監(jiān)饒桂強(qiáng)。
“類器官賽道可以類比2014年的NGS”
8月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首個(gè)基于器官芯片研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn),不但體現(xiàn)了藥物開發(fā)商對(duì)類器官芯片研究提供的數(shù)據(jù)的信心,也表現(xiàn)了FDA對(duì)類器官芯片研究可信度的認(rèn)可。
9月底,美國參議院無異議地一致通過了美國食品藥品監(jiān)督管理局現(xiàn)代化法案,該法案的目標(biāo)是取消聯(lián)邦對(duì)新藥進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)的強(qiáng)制要求,可能在未來幾年大幅減少對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的使用。
從實(shí)驗(yàn)室技術(shù)到應(yīng)用,類器官未來能在多大程度上替代動(dòng)物模型?目前類器官賽道走到了哪一步?
陳銳|北京協(xié)和醫(yī)院:中國最近5~10年做原創(chuàng)的藥物更多了,我們手里在做first in class的藥物也不少,我覺得對(duì)于這個(gè)趨勢來說的話,動(dòng)物模型構(gòu)建會(huì)面對(duì)更大的挑戰(zhàn)。
做原創(chuàng)藥的話,需要用動(dòng)物模型找到這個(gè)藥物有效的證據(jù),因?yàn)闆]有同類藥指路了;另外需要建立動(dòng)物到人體的橋接,如何從動(dòng)物的數(shù)據(jù)推到人體的數(shù)據(jù)很關(guān)鍵。藥代動(dòng)力學(xué)中,某些代謝通路從動(dòng)物到人能夠預(yù)測得非常的準(zhǔn),甚至90%以上的準(zhǔn)確率,但在某些代謝通路情況下,動(dòng)物和人之間是完全不同的代謝酶。
還有比較擁擠的仿創(chuàng)藥賽道,時(shí)間就是金錢,如果類器官可以標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化地建模,縮短IND申報(bào)流程,而且讓這個(gè)過程的數(shù)據(jù)可信、規(guī)范、可靠,那么會(huì)成為一個(gè)很有利的競爭工具。
周宇|大橡科技:無論是類器官也好,器官芯片,還是類器官芯片,這種新的技術(shù)模型對(duì)于動(dòng)物模型的替代,我個(gè)人認(rèn)為是一種必然趨勢,當(dāng)然這需要有一個(gè)循序漸進(jìn)的過程。
首先,現(xiàn)在動(dòng)物模型的種類是非常多的,而且大量的建模方法較為成熟,是目前最主要的非臨床研究的手段和工具。其次,監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)于新技術(shù)的認(rèn)知和認(rèn)可也是需要一個(gè)過程。我相信,隨著類器官芯片的數(shù)據(jù)不斷產(chǎn)出,以及藥物驗(yàn)證的積累,這個(gè)認(rèn)知進(jìn)程是在加速的。當(dāng)前類器官芯片對(duì)于動(dòng)物模型的替代可能是補(bǔ)充替代,我覺得未來會(huì)變成直接替代。
類器官技術(shù)的應(yīng)用,首先會(huì)是在缺乏合適的動(dòng)物模型,或者動(dòng)物模型難以構(gòu)建,以及動(dòng)物模型的疾病表型與人體差異比較大的場景。
華國強(qiáng)|丹望醫(yī)療:最近國內(nèi)外一些頂級(jí)醫(yī)院的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)的發(fā)表,大大促進(jìn)了類器官領(lǐng)域的一些產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展。整個(gè)類器官如果說是要是處于什么發(fā)展階段,我覺得可以類比于2014年或者2015年的NGS,類器官鼻祖Hans Clevers把類器官定義為NGD,即Next Generation Diagnosis,相對(duì)于NGS來說,NGD更處于一個(gè)快速的成長期。
“藥企會(huì)把類器官應(yīng)用的數(shù)據(jù)挖一個(gè)底朝天”
類器官產(chǎn)品客戶主要為高校、醫(yī)院、研究機(jī)構(gòu)等的實(shí)驗(yàn)室或個(gè)人,以及藥企。產(chǎn)品的關(guān)鍵在于能否規(guī)?;?、工業(yè)化,穩(wěn)定性水平與生產(chǎn)成本都是類器官公司的關(guān)鍵競爭力。但類器官行業(yè)還沒有成熟的標(biāo)準(zhǔn),也會(huì)影響下游客戶對(duì)產(chǎn)品的接受度。
我們應(yīng)該如何評(píng)價(jià)一個(gè)類器官產(chǎn)品,目前來看,行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)化探索有哪些?
華國強(qiáng)|丹望醫(yī)療:好的疾病模型都應(yīng)該有一些指標(biāo)和參數(shù)來評(píng)判,類器官也一樣。評(píng)價(jià)一個(gè)類器官模型的好壞,也需要結(jié)合其應(yīng)用場景,對(duì)類器官來說其實(shí)主要就兩個(gè)。
一個(gè)是患者來源的類器官臨床藥物的預(yù)測這個(gè)場景。最重要的評(píng)價(jià)指標(biāo),就是與體內(nèi)樣本的相似度及臨床療效的符合度。
第二個(gè)就是類器官模型應(yīng)用于基礎(chǔ)的藥物篩選,對(duì)模型的有效性和穩(wěn)定性有要求,需要對(duì)類器官模型制備的整個(gè)鏈條制定標(biāo)準(zhǔn)和參數(shù)。從臨床樣本的運(yùn)輸,到臨床樣本的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),還有樣本的制備標(biāo)準(zhǔn)、培養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn);以及做臨床試驗(yàn)的一些藥物敏感性參數(shù),怎么去判斷類器官的敏感度,需要確定cut off等參數(shù),這些對(duì)于類器官的標(biāo)準(zhǔn)化都是非常重要的。
周宇|大橡科技:器官芯片標(biāo)準(zhǔn)化的一個(gè)非常重要的關(guān)鍵點(diǎn)就在于模型功能的標(biāo)準(zhǔn)化,在器官芯片應(yīng)用上面,國際藥企成立了一個(gè)IQ聯(lián)盟,過去幾年已經(jīng)發(fā)表了多個(gè)關(guān)于器官芯片模型的文章,譬如像腸、肝、肺、腎等等這些,對(duì)模型的功能指標(biāo)進(jìn)行了定義。
舉個(gè)例子,肝的一個(gè)非常重要的功能是代謝,所以它有白蛋白、尿素等等的分泌,作為一個(gè)體外模型細(xì)胞,這些產(chǎn)物的表達(dá)量在模型生長或者測試的過程中,是不是能夠保持穩(wěn)定性也是非常重要的。
類器官模型需要哪些功能指標(biāo),這些功能指標(biāo)達(dá)到什么程度才能應(yīng)用于藥企的研發(fā)管線,其實(shí)這些標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有了,只是暫時(shí)還未受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)或官方認(rèn)證,但我們在開發(fā)這些模型的時(shí)候,已經(jīng)可以把這些標(biāo)準(zhǔn)作為參考。
同時(shí)在應(yīng)用層面上,器官芯片或者類器官芯片,它作為一個(gè)評(píng)估的模型和工具,其結(jié)果的穩(wěn)定性和可重復(fù)性是工業(yè)客戶非常看重的指標(biāo),所以我們需要去構(gòu)建的系統(tǒng)要具有非常高的穩(wěn)定性,也要能夠符合藥物篩選的這些基本要求,比如說像它的CV值要足夠小,Z factor也要足夠大。
藥企比較看重類器官產(chǎn)品的哪些特性?
華國強(qiáng)|丹望醫(yī)療:我們目前跟國內(nèi)未來一些大藥企的合作當(dāng)中,發(fā)現(xiàn)類器官在藥物研發(fā)的過程中的不同需求,比如說有些藥企跟我們對(duì)接的是有明確基因突變的藥物靶點(diǎn)模型,另外有一些藥企是在特定的類器官上進(jìn)行化合物藥效的驗(yàn)證,還有一部分藥企是走的更靠前,需要做類器官臨床試驗(yàn)。丹望醫(yī)療有一個(gè)非常大的類器官庫,有一個(gè)藥企客戶的需求就希望在庫里面挑出來100個(gè)左右的類器官,然后在人源的類器官模型上模擬測試藥物在患者群的有效比例。
我覺得藥企對(duì)類器官應(yīng)用的敏感性是很高的,對(duì)于疾病的模型要求也相當(dāng)嚴(yán)格:他們會(huì)對(duì)類器官的質(zhì)量體系,包括這些樣本到底是跟哪個(gè)醫(yī)院合作的,來源性是不是合法,有沒有一些倫理問題,藥篩的臨床數(shù)據(jù)是否完整,是否有藥物耐受的數(shù)據(jù),Biobank里面的類器官模型有沒有驗(yàn)證過,包括基因測序,病理等,而且他們更關(guān)注疾病模型建立以后的穩(wěn)定性,藥企會(huì)把數(shù)據(jù)挖一個(gè)底朝天,還會(huì)要求提供一些新的數(shù)據(jù),比如10代以內(nèi)疾病模型到底穩(wěn)定性如何?所以我覺得藥企對(duì)疾病模型的整體要求是比較高的。
“類器官技術(shù)要用實(shí)際案例去說服更多人”
類器官作為新技術(shù),不可能盡善盡美,需要持續(xù)迭代。類器官還不能完全模擬代謝的情況,比如人體的血液代謝,以及器官和器官之間的相互因素等。但總體來看,類器官潛力巨大,未來可期。
如何看待類器官技術(shù)更多的應(yīng)用前景?在商業(yè)化增長上,國內(nèi)的類器官公司會(huì)有哪些競爭優(yōu)勢?
傅鵬|賽賦醫(yī)藥集團(tuán):除了體外類器官,體內(nèi)類器官的作為一種藥物,其潛在價(jià)值也是一個(gè)重要的科研方向,比如說像胰島類器官,那么從現(xiàn)在公布的資料看,可以具有改善調(diào)節(jié)血糖的潛力。
還有視網(wǎng)膜黃斑變性領(lǐng)域,在眼科疾病上,給藥技術(shù)是一個(gè)門檻,類器官在上面也可以有一些應(yīng)用。此外也看到肝炎引起肝衰竭,也就是NASH這樣的方向上,可以用到肝的類器官。所以我想未來類器官在論在體外、在體內(nèi),都有很高科研與應(yīng)用價(jià)值。
周宇|大橡科技:我個(gè)人是非??春妙惼鞴偌夹g(shù)的前景的,如果技術(shù)更加成熟,成本進(jìn)一步下降,是不是有可能再往前走一走,變成一個(gè)高通量的藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái),以及在動(dòng)物和人之間的橋接臨床轉(zhuǎn)化上面發(fā)揮更大作用。
陳銳|北京協(xié)和醫(yī)院:我認(rèn)為類器官技術(shù)要用實(shí)際案例去說服更多人,包括科研機(jī)構(gòu)的研究人員、醫(yī)生、藥政管理部門等等。這樣的案例前期也可以是科研方向的,在某些常見病或者罕見病上培養(yǎng)出類器官的疾病模型,或者輔助、加速藥物篩選,或者在機(jī)制探索上獲得一些啟發(fā)和結(jié)果。以科研作為突破口,就開拓了思路,如果能實(shí)現(xiàn)的話,我覺得可以幫助更多人認(rèn)識(shí)類器官,推動(dòng)后續(xù)的規(guī)范化、產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
華國強(qiáng)|丹望醫(yī)療:相比國外類器官行業(yè),國內(nèi)的第一個(gè)優(yōu)勢是患者資源,因?yàn)槿丝诒姸?,所以樣本來源量大,具有多樣性,是非常好的樣本資源。
第二個(gè)就是成本優(yōu)勢,無論是人力方面,還是說上游產(chǎn)品的國產(chǎn)替代,都會(huì)降低整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈成本。
第三,中國作為生物醫(yī)藥領(lǐng)域潛在的最大市場,具有市場規(guī)模的優(yōu)勢。特別是在臨床上面,可能每年都是幾百萬的新增腫瘤患者,患者群體是極其大的,而且藥品市場增速也是非常快的。
當(dāng)然從政策方面也不可忽視,CDE對(duì)類器官等非動(dòng)物模型的接受度越來越大。另外,由于中國人類遺傳方案的限制,外資背景的公司是很難去收集患者樣本建立類器官模型庫,所以相對(duì)來說是一個(gè)比較受保護(hù)的樣本資源庫,對(duì)國內(nèi)的公司來說,其實(shí)也是一個(gè)利好。