文|錦緞研究院 林曉晨
如果患者已經(jīng)身處癌癥晚期，試遍所有藥物都無法抑制病情，此時出現(xiàn)了一種新穎的療法，只需要一針就能有效緩解病情，有多少人愿意嘗試？相信大多數(shù)患者都愿意殊死一搏。那么如果這項療法的售價高達120萬元呢？還有多少患者愿意嘗試，或者說能夠負擔(dān)？
以上正是嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）的尷尬處境。
從患者角度思考，CAR-T療法擁有能夠化腐朽為神奇的力量，但同時它過高的售價依然讓很多癌癥患者望而生怯。
在過去，CAR-T療法或許是一個離我們很遠的東西，但隨著復(fù)星凱特和藥明巨諾的兩款CAR-T產(chǎn)品去年在國內(nèi)獲批，中國已經(jīng)正式進入CAR-T元年，投資者開始聚焦這個新興領(lǐng)域。
2022年10月18日，科濟藥業(yè)CT053的上市申請獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的受理，這也意味著國內(nèi)市場即將迎來第三款CAR-T療法，同時也是第一款針對BCMA靶點的CAR-T療法，科濟藥業(yè)股價也開啟連續(xù)上漲。
作為全球最熱門的療法之一，CAR-T有著極為復(fù)雜的原理，但為了降低投資者對其理解的難度，我們將竭力用最簡潔文字，來讓投資者能夠全面認識這個有望徹底改變?nèi)祟惻c癌癥關(guān)系的突破性療法。
01、開端源點：“攻克”晚期癌癥
2010年初，3名被醫(yī)生宣告“無藥可醫(yī)”的晚期慢性淋巴細胞白血?。–LL）患者接受了一次史無前例的試驗。
試驗需要從患者外周血內(nèi)提取T細胞，然后通過基因工程技術(shù)給T細胞安裝一個能夠追蹤癌細胞的導(dǎo)航（CAR），再通過體外擴培養(yǎng)的方式進行擴增。在得到足夠“改裝”后的T細胞后，醫(yī)生將這些“改裝”后的T細胞重新注射回病人體內(nèi)以達到消滅癌細胞的目的，這正是如今的CAR-T療法。
圖：CAR-T 細胞療法生產(chǎn)過程，來源：國盛證券
擁有十年白血病史的William Ludwig是第一個接受CAR-T療法的患者，在注射“改裝”T細胞的10天后，William一度出現(xiàn)了劇烈的副作用，甚至呼吸困難，就當所有人為William科學(xué)獻身致敬時，他居然奇跡般地挺了過來。更讓人震驚的是，William體內(nèi)的癌細胞在一個月內(nèi)消失了，甚至在隨后十年的隨訪中，依然能夠在它的血液中找到當初注射的“改裝”T細胞。
雖說癌癥無法治愈，但William確實在余生中擺脫了CLL的困擾。William并非個例，很多同樣接受CAR-T療法的患者病情也大幅緩解。
CAR-T療法之所以高效，是因為其從本質(zhì)改變了T細胞與癌細胞的結(jié)合路徑。
人體內(nèi)中，T細胞是主要的抗癌手段，正常T細胞完成抗癌需要同時具備兩個條件。其一，T細胞表面的受體（TCR）需要識別到癌細胞表面的組織相容性復(fù)合體 (MHC) 所呈現(xiàn)的抗原肽片段；其二，T細胞還需要共刺激分子(CD28)與提呈細胞(APC)表面的分子相結(jié)合。
圖：T細胞活化路徑，來源：招銀證券
然而，很多癌細胞為了逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)測，往往會通過調(diào)低MHC表達的方式，減少相關(guān)抗原的呈遞，這就導(dǎo)致T細胞無法被活化，從而發(fā)生免疫逃逸。
CAR-T療法正是解除了T細胞的這種限制。通過基因改造，擁有導(dǎo)航功能的CAR可以直接靶向癌細胞的相關(guān)靶點，即使其調(diào)低了MHC表達，但因為相關(guān)靶點的存在，它依然能夠被CAR-T細胞識別并消滅。
02、行業(yè)發(fā)展：商業(yè)化的新紀元
CAR-T療效數(shù)據(jù)優(yōu)異，甚至能“治愈”癌癥，因此這種療法一躍成為資本關(guān)注的焦點。
最先抓住CAR-T風(fēng)口的是諾華，其研發(fā)的Kymriah于2017年8月31日獲批，成為首款上市的CAR-T藥物。不過，Kymriah并沒有獨占這個市場太長時間，僅僅兩個月后，F(xiàn)DA就批準吉利德的Yescarta上市。
對比兩款產(chǎn)品，他們靶點相同均靶向CD19靶點，但卻采取了完全不同的設(shè)計方式，也分別布局兩種并不相同的適用癥。
在這里我們有必要介紹一下CAR-T細胞的組成結(jié)構(gòu)。一個CAR-T 細胞主要有4部分組成：抗原受體結(jié)構(gòu)、Spacer 結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域、共刺激分子序列。
圖：CAR-T 細胞的結(jié)構(gòu)，來源：光大證券
在這些組成中，抗原受體結(jié)構(gòu)、Spacer 結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域主要負責(zé)構(gòu)建CAR-T細胞的結(jié)構(gòu)，而CAR-T細胞能發(fā)揮怎樣的效能，則主要由共刺激分子序列所決定。簡單而言，共刺激分子序列就相當于CAR-T細胞的“發(fā)動機”，決定了藥物的最終療效。
縱觀整個CAR-T 發(fā)展史，根據(jù)“發(fā)動機”的差異，CAR-T 技術(shù)出現(xiàn)了5代產(chǎn)品。
第一代是最原始的“發(fā)動機”，只含有CD3ζ 信號傳導(dǎo)域，并沒有安裝“氮氣”共刺激分子，因此T 細胞體內(nèi)存活時間太短，無法持續(xù)抗癌；第二代產(chǎn)品則是吸取了第一代的教訓(xùn)，增加了“氮氣”共刺激分子，目前所有獲批的CAR-T產(chǎn)品都是基于第二代技術(shù)。
第三代技術(shù)相當于第二代的升級版，“氮氣”共刺激分子數(shù)量由1個增至2個，雖然活化速度更快了，但同時也更容易出現(xiàn)“失控”的副作用；第四代技術(shù)增加了新型“氮氣” IL-12細胞因子，有望進一步強化免疫應(yīng)答；第五代技術(shù)則是“氮氣”技術(shù)的進一步升級。
圖：五代 CAR 的結(jié)構(gòu)對比，來源：招銀國際
Kymriah與Yescarta最大的不同正源自共刺激分子的差異。Kymriah采用的“氮氣”是4-1BB，Yescarta采用的“氮氣”是CD28，兩種“氮氣”各有利弊，CD28比4-1BB擁有更快的活化速度和強度，但同時CD28也有更高的幾率導(dǎo)致“車禍”細胞因子風(fēng)暴（CRS）的發(fā)生。
除這兩種“氮氣”外，CAR-T技術(shù)還擁有多種其他選擇，但截止目前并沒有相關(guān)CAR-T產(chǎn)品的誕生。
圖：各種不同的共刺激分子，來源：招銀國際
Kymriah與Yescarta上市的2017年，被視作CAR-T療法的商業(yè)化元年，兩款產(chǎn)品均在此后數(shù)年持續(xù)迅猛的增長勢頭。
03、海外：各適用癥被不斷覆蓋
2020年之后，CAR-T療法百花齊放，各種不同的產(chǎn)品開始集中上市，F(xiàn)DA批準上市療法的數(shù)量也由2款增至6款。
截止目前，CAR-T療法的爭奪依然局限于血液瘤，主要分為淋巴瘤、急性淋巴細胞白血?。ˋLL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）三大類別，涉及CD19和 BCMA兩大靶點。CD19靶點涵蓋淋巴瘤和ALL，而BCMA則是MM的主要靶點。
這其中，淋巴瘤是最大的市場，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球每年新增淋巴瘤患者35萬人，但死亡人數(shù)就超過20萬，可見淋巴瘤預(yù)后之低。淋巴瘤亞型較多，大B細胞淋巴瘤（LBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）生長速度較快，惡性化程度高，而邊緣區(qū)淋巴瘤病情發(fā)展較慢，病程較長。因此，LBCL、MCL和FL成為CAR-T療法的核心研究方向。
圖：淋巴瘤分類，來源：光大證券
作為一種新型療法，CAR-T在最開始獲批的時候，只能作為末線療法補充治療，因此適用CAR-T療法的患者大多已經(jīng)無藥可用。但隨著CAR-T藥企不斷通過臨床試驗向市場證明自身的價值，這項療法逐漸在在癌癥治療中扮演者更重要的角色。
回溯發(fā)展路徑，CAR-T療法營收的增長主要取決于適用癥擴增和從末線療法提升至更高線療法。這就意味著，一款CAR-T療法從上市到放量是一個持續(xù)的過程，只有獲得更多的患者受眾，才能擁有更多的市場份額。
除非CAR-T療法出現(xiàn)革命性的變革，否則提前布局企業(yè)的先發(fā)優(yōu)勢將極為明顯，將成為后來企業(yè)的巨大障礙。
圖：各CAR-T產(chǎn)品營收，來源：招銀國際
歷數(shù)FDA批準的6大CAR-T產(chǎn)品，均有著各自不同的意義。
前四款獲批的CAR-T產(chǎn)品全部聚焦CD19靶點。Kymriah是第一款獲批的CAR-T產(chǎn)品，其已經(jīng)將適用癥擴充至ALL、LBCL以及FL的三線療法，是獲批適用癥最多的CAR-T 療法之一。但可惜的是，Kymriah挑戰(zhàn)LBCL二線療法失敗，限制了其營收的進一步增長。
盡管吉利德的Yescarta比Kymriah上市更晚，并且沒有獲批ALL適用癥，但由于其挑戰(zhàn)大適用癥LBCL二線療法成功，使得Yescarta營收增長迅速，今年上半年其營收已經(jīng)達5.06億美元，幾乎是Kymriah的二倍。
2020年吉利德推出了第二款CAR-T產(chǎn)品Tecartus，主打差異化適應(yīng)癥MCL ，是該適應(yīng)癥目前唯一獲批的CAR-T療法。雖然MCL僅占淋巴瘤患者總數(shù)的3%，但預(yù)后極差，死亡率極高。現(xiàn)階段，MCL主要通過化療治療和免疫療法治療，但易復(fù)發(fā)，缺乏有效的后續(xù)治療手段，因此也給Tecartus提供了空間。
與前三款CAR-T療法相比，第四款上市的CAR-T療法Breyanzi則主要以安全性為賣點。在所有針對LBCL適用癥的三款CAR-T療法中，Yescarta 、Kymriah、Breyanzi發(fā)生“車禍”CRS的比例分別為92%、57%和42%。雖然其銷量平平，但同樣已經(jīng)獲批LBCL二線療法，呈現(xiàn)出較強的增長潛力。
圖：已上市CAR-T療法全球適應(yīng)癥拓展進展，來源：海通國際
BCMA靶點方面，Abecma是BMS在2021年推出的第二款CAR-T產(chǎn)品，不同于此前上市的產(chǎn)品都專注于CD19靶點，Abecma是首款靶向BCMA的CAR-T療法，有效填補了MM適應(yīng)癥的空白，上市第一年就斬獲了1.64億美金的營收。
我國傳奇生物的Carvykti 在今年2月獲得FDA的批復(fù)，同樣靶向BCMA靶點。雖然上市時間落后于Abecma，但Carvykti 設(shè)計了兩個靶向 BCMA的單域抗體，因此具有更強的親和力，各項數(shù)據(jù)全面優(yōu)于Abecma，成為“best in class”產(chǎn)品。
整體來看，每一款產(chǎn)品的獲批都在不斷完善CAR-T療法的缺陷，伴隨著產(chǎn)品不斷迭代，CAR-T療法的競爭力也正在不斷增強。
04、國內(nèi)：依然存在諸多空白
美國市場CAR-T療法發(fā)展火熱，但國內(nèi)市場卻冷清的多。
截止目前，中國市場共有兩款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，分別是復(fù)星凱特代理的Yescarta，以及藥明巨諾獨立研發(fā)的Relma-cel。伴隨著Relma-cel在本月10日正式獲批新適用癥FL，目前兩款產(chǎn)品的適用癥已經(jīng)一致。
Yescarta的強勢自不必提，而Relma-cel的定位則更像是國內(nèi)版的Breyanzi，雖有效性不如Yescarta，但安全性更高。
圖：國內(nèi)獲批的 CAR-T療法產(chǎn)品，來源：國盛證券
國內(nèi)市場與美國市場最大的不同在于，我國CAR-T療法適用癥依然較窄，仍存在MCL、ALL、MM等適應(yīng)癥空白。對于中國CAR-T企業(yè)而言，目前最主要的任務(wù)就是填補這些空白，既能滿足患者需求，同時企業(yè)也能獲得持續(xù)增長。
這也是為何科濟藥業(yè)的CT053如此獲得市場關(guān)注的原因，雖然傳奇藥業(yè)的Carvykti早一步在美國上市，但在國內(nèi)市場中，科濟藥業(yè)的CT053卻進度領(lǐng)先，如果一切順利那么它將提前進入市場，有效填補國內(nèi)MM適用癥的空白。
不過，填補適應(yīng)癥空白僅僅是中國CAR-T療法的第一步，縱觀整個行業(yè)發(fā)展，CAR-T療法想要像海外市場一樣成功，依然需要解決諸多障礙。
首當其沖的就是支付障礙。正如文章開頭所言，目前國內(nèi)最便宜的CAR-T療法售價仍舊高達120萬，雖然這個價格僅為美國CAR-T療法的40%，但依然是絕大多數(shù)中國患者所無力承擔(dān)的。也就是說，CAR-T療法短期內(nèi)缺乏在國內(nèi)市場放量的基礎(chǔ)。
對于CAR-T療法而言，最理想的情況是能夠進入醫(yī)保，這樣就能有效降低患者的支出，然而由于目前技術(shù)和工藝的不成熟，CAR-T療法降本空間有限，并不具備進入醫(yī)保的條件。
如何有效的降低患者負擔(dān)，已經(jīng)成為CAR-T療法能在中國走多遠的關(guān)鍵。
短期來看，CAR-T療法繼續(xù)企業(yè)不斷提升效率降低成本，同時需要商業(yè)保險的落地，增加患者的支付可及性；但從長遠而言，技術(shù)突破才是降本的關(guān)鍵，如通用型CAR-T可以降低成本，實體瘤產(chǎn)品可以提升CAR-T療法的覆蓋人群。
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