記者｜張喬遇

過(guò)去5年，在抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域中，細(xì)胞治療逐漸成為熱點(diǎn)研發(fā)方向。截至2022年4月，全球共計(jì)有2756項(xiàng)免疫細(xì)胞治療正處于不同臨床階段（含研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)）的研發(fā)，較之2021年同期增長(zhǎng)約36%，其中美國(guó)、中國(guó)的研發(fā)數(shù)量居于前兩位，分別達(dá)到791項(xiàng)、695項(xiàng)。

近日，一家專注于突破性免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司——上海恒潤(rùn)達(dá)生物科技股份有限公司（簡(jiǎn)稱：恒潤(rùn)達(dá)生）向上交所科創(chuàng)板遞交了招股書，中金公司為保薦機(jī)構(gòu)。

由于無(wú)上市產(chǎn)品，目前恒潤(rùn)達(dá)生無(wú)主營(yíng)業(yè)務(wù)收入，進(jìn)展最快的產(chǎn)品預(yù)計(jì)2023年提交NDA申請(qǐng)。2019年至2022年1-3月（報(bào)告期），公司扣非后歸母凈利潤(rùn)累計(jì)-5.70億元，截至報(bào)告期末，恒潤(rùn)達(dá)生累計(jì)未分配利潤(rùn)為-2.76億元。

總經(jīng)理年薪三百萬(wàn)

恒潤(rùn)達(dá)生前身達(dá)生有限成立于2015年7月20日，由李國(guó)順、上海寓庸、李國(guó)清、上海覺(jué)海和恒潤(rùn)研究所共同出資500萬(wàn)元設(shè)立。

本次發(fā)行前，恒潤(rùn)達(dá)生實(shí)控人李國(guó)順通過(guò)直接、間接持股和一致行動(dòng)關(guān)系合計(jì)控制公司49.18%的股份。

此外，國(guó)有股東張江火炬、新時(shí)代資本分別持有公司總股本的1.35%、0.70%；深創(chuàng)投持有公司0.90%的股份，杭州紅土（持股2.93%）、紅土醫(yī)療（持股1.35%）、金山紅土（持股0.90%）、威海紅土（持股0.45%）的基金管理人，執(zhí)行事務(wù)合伙人也均為深創(chuàng)投控制的主體，合計(jì)持有公司5.63%的股份。

界面新聞?dòng)浾咦⒁獾?，恒?rùn)達(dá)生董事、總經(jīng)理黃飛2021年稅前收入高達(dá)303.92萬(wàn)元，黃飛2015年7月加入公司，現(xiàn)任恒潤(rùn)達(dá)生董事、總經(jīng)理。除在關(guān)聯(lián)企業(yè)領(lǐng)取收入外，公司董事長(zhǎng)李國(guó)順及鄭禾澤均未披露薪酬情況。

恒潤(rùn)達(dá)生本次預(yù)計(jì)募集資金25.39億元，其中13.37億元用于腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)項(xiàng)目；6.03億元用于總部及產(chǎn)業(yè)化基地（一期）項(xiàng)目；還有6.00億元用于補(bǔ)充流動(dòng)資金。

據(jù)悉，占募投項(xiàng)目比例較大的總部及產(chǎn)業(yè)化基地（一期）項(xiàng)目擬選址上海張江創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)基地，但截至招股書簽署日，恒潤(rùn)達(dá)生尚未取得募投項(xiàng)目用地的國(guó)有土地使用權(quán)，已進(jìn)入用地項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)準(zhǔn)入審批程序，上述項(xiàng)目在后續(xù)的投資進(jìn)度可能受到取得土地使用權(quán)證的進(jìn)度影響，從而造成募集資金投資項(xiàng)目的實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)。

已有同類藥物上市

2015年至2021年，全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)的復(fù)合增長(zhǎng)率為53.01%，腫瘤免疫治療市場(chǎng)規(guī)模從2015年的26億美元增長(zhǎng)至2021年的335億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增長(zhǎng)至1890億美元。2021年，中國(guó)的腫瘤免疫治療市場(chǎng)為267億人民幣，預(yù)計(jì)到2030年，將超過(guò)2000億人民幣。

恒潤(rùn)達(dá)生是一家專注于突破性免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司，主要聚焦惡性血液病和實(shí)體腫瘤領(lǐng)域的細(xì)胞治療產(chǎn)品。以自主研發(fā)的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品為先導(dǎo)，同步布局CAT-NK等產(chǎn)品開(kāi)發(fā)管線。

灼識(shí)咨詢數(shù)據(jù)顯示，截至2022年4月，全球共有2756項(xiàng)免疫細(xì)胞治療正處于不同研發(fā)階段（含非注冊(cè)臨床試驗(yàn)），較之2021年同期增長(zhǎng)約36%。其中，CAR-T、NK&NKT（包含CAR-NK）細(xì)胞治療更是研發(fā)熱門方向，且作為研究作為廣泛、發(fā)展最為成熟的細(xì)分領(lǐng)域，CAR-T細(xì)胞治療在臨床前和臨床的各個(gè)階段均有大量的管線在推進(jìn)。

2017年，全球首款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市，2021年，中國(guó)首款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品——復(fù)興凱特的阿基輪賽注射液（奕凱達(dá)）也在NMPA獲批上市。目前，全球已有8款CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品獲批上市。

其中，國(guó)外上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品包括Kymriah，Yescarta，Tecartus，Breyanzi，Abecma和Carvykti，國(guó)內(nèi)上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品包括奕凱達(dá)以及倍諾達(dá)。其中6款產(chǎn)品的靶點(diǎn)為CD19，Abecma和Carvykti的靶點(diǎn)為BCMA。

據(jù)招股書披露，恒潤(rùn)達(dá)生正在開(kāi)展包括CAR-T、CAR-NK等技術(shù)在內(nèi)的10個(gè)主要產(chǎn)品對(duì)應(yīng)的11個(gè)在研項(xiàng)目，有4個(gè)在研項(xiàng)目尚處于臨床試驗(yàn)階段，尚未實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品上市銷售。報(bào)告期，恒潤(rùn)達(dá)生的研發(fā)費(fèi)用分別為8436.79萬(wàn)元、8459.53萬(wàn)元、1.60億元和9964.31萬(wàn)元。

其中，恒潤(rùn)達(dá)生進(jìn)展最快的管線HR001治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）適應(yīng)癥被納入CDE“優(yōu)先審評(píng)審批程序”，已處于II期注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)于2023年提交NDA。

HR003治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）適應(yīng)癥被納入CDE“突破性治療藥物程序”，已處于II期注冊(cè)臨床試驗(yàn)階段（確證性臨床試驗(yàn)），預(yù)計(jì)2024年提交NDA申請(qǐng)。

需要指出的是，國(guó)內(nèi)目前已有針對(duì)r/r B-NHL的同類藥物獲批上市銷售，已有針對(duì)r/r MM的同類藥物提交NDA，且有多個(gè)同類藥物處于不同的臨床試驗(yàn)階段。恒潤(rùn)達(dá)生HR001、HR003未來(lái)獲批上市銷售后，不僅面臨與上述品種的直接競(jìng)爭(zhēng)，還將與同適應(yīng)癥的其他藥物展開(kāi)競(jìng)爭(zhēng)。

天價(jià)藥遇商業(yè)化難題

由于公司暫無(wú)產(chǎn)品上市，恒潤(rùn)達(dá)生產(chǎn)品尚無(wú)營(yíng)業(yè)收入。2019年至2022年1-3月，恒潤(rùn)達(dá)生扣非后歸母凈利潤(rùn)分別為-1.20億元、-1.17億元、-2.08億元和-1.25億元。截至報(bào)告期末，恒潤(rùn)達(dá)生累計(jì)未分配利潤(rùn)為-2.76億元。

同期，公司經(jīng)營(yíng)活動(dòng)產(chǎn)生的現(xiàn)金流量?jī)纛~分別為-8792.16萬(wàn)元、-6340.70萬(wàn)元、-1.66億元和-8086.82萬(wàn)元。

但燒錢研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)背后能為公司帶來(lái)的收益同樣較高。雖然腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品單次給藥后獲得長(zhǎng)久的臨床獲益，乃至實(shí)現(xiàn)治愈，但因其研發(fā)周期長(zhǎng)、研發(fā)難度大、病毒載體生產(chǎn)成本在其生產(chǎn)成本中占較大比例致使制備成本高等因素，目前全球已獲批上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品價(jià)格均較為昂貴。

例如，依據(jù)公司年報(bào)及灼識(shí)咨詢數(shù)據(jù)，Kymriah治療r/r B-ALL兒童及青少年、r/r DLBCL成人患者、r/r FL成人患者適應(yīng)癥的治療費(fèi)用均達(dá)到了47.50萬(wàn)美元；Yescarta治療r/r LBCL成人患者、r/r FL成人患者適應(yīng)癥的治療費(fèi)用約為37.30萬(wàn)美元；Breyanzi治療r/r LBCL成人患者適應(yīng)癥的費(fèi)用約為41.03萬(wàn)美元。

國(guó)內(nèi)方面，奕凱達(dá)治療r/r LBCL成人患者適應(yīng)癥的治療費(fèi)用高達(dá)120萬(wàn)元人民幣；倍諾達(dá)治療r/r LBCL適應(yīng)癥的治療費(fèi)用高達(dá)129萬(wàn)元人民幣。

如此“天價(jià)”對(duì)于消費(fèi)者而言無(wú)疑是巨大經(jīng)濟(jì)壓力。除此之外，CAR-T細(xì)胞治療的流程通常包括從患者身上分離T細(xì)胞，對(duì)患者T細(xì)胞進(jìn)行改造及體外擴(kuò)增，最后將CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品輸回患者體內(nèi)。從患者采血至?xí)斖ǔＰ枰?-4周，整個(gè)過(guò)程高度定制化、制備周期長(zhǎng)、技術(shù)流程復(fù)雜、質(zhì)量控制難度高。

另外，CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品在冷鏈物流及醫(yī)院端管控要求也很高，全流程達(dá)到藥品監(jiān)管要求的技術(shù)難度大，導(dǎo)致大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用面臨巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)。因此，如何提升生產(chǎn)規(guī)模，降低生產(chǎn)成本成為當(dāng)前腫瘤免疫細(xì)胞治療亟待解決的挑戰(zhàn)之一。

恒潤(rùn)達(dá)生表示：公司通過(guò)全自主開(kāi)發(fā)的穩(wěn)轉(zhuǎn)細(xì)胞株病毒載體生產(chǎn)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了病毒的規(guī)?；a(chǎn)，可有效降低包括HR001在單劑CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的成本，有望惠及更多患者。但能否真正實(shí)現(xiàn)規(guī)?；徒档统杀?/span>，成本降幅多少？目前未有答案。

此外，腫瘤免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品應(yīng)用范圍有限，在實(shí)體瘤領(lǐng)域療效不佳，成藥性上同樣面臨挑戰(zhàn)。