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JAK抑制劑,“藥王”修美樂(lè)的繼任者?

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JAK抑制劑,“藥王”修美樂(lè)的繼任者?

JAK抑制劑的天花板究竟如何,必然也是國(guó)內(nèi)藥企關(guān)心的問(wèn)題。

圖片來(lái)源:pexels-Pixabay

文|氨基觀察

天使還是魔鬼?一直是JAK抑制劑的爭(zhēng)議所在。

在艾伯維等藥企看來(lái),JAK抑制劑自然是天使。作為自身免疫疾病領(lǐng)域的重要產(chǎn)品,艾伯維的Rinvoq今年第三季度銷(xiāo)售額達(dá)6.95億美金,且增速高達(dá)59.3%。

這一背景下,艾伯維已經(jīng)將Rinvoq視為Humira的繼任者之一,寄予厚望。

但在艾伯維樂(lè)觀的同時(shí),歐洲藥品管理局安全委員會(huì)下達(dá)建議,限制4類高風(fēng)險(xiǎn)人群使用JAK抑制劑。被限制的品類中,也包括艾伯維的Rinvoq。

一直以來(lái),副作用都是JAK抑制劑的不確定因素。在歐洲藥品管理局之前,F(xiàn)DA于去年就出臺(tái)了相應(yīng)的措施,推后了JAK抑制劑在治療中的順位,且適用人群范圍更廣。

優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)同樣突出,讓JAK抑制劑的未來(lái)充滿變數(shù)。那么,JAK抑制劑究竟會(huì)成為“天使”嗎?

01 免疫領(lǐng)域的“多面手”

艾伯維將Rinvoq視為Humira的繼任者之一也無(wú)可厚非。某種程度上來(lái)說(shuō),兩者極度類似。

Humira能夠成為“藥王”,原因在于兩點(diǎn):

其一,適用人群廣。2012年,Humira登頂“藥王”之位時(shí),共獲批9項(xiàng)適應(yīng)癥;如今早已超過(guò)10款。

其二,自身免疫疾病特殊性,導(dǎo)致用藥周期相對(duì)較長(zhǎng)。比如,在銀屑病等領(lǐng)域,患者需要終身服用,直到該藥不能控制病情。

正是基于上述兩大特點(diǎn),Humira經(jīng)久不衰,銷(xiāo)售額爬坡期直至專利到期之時(shí)。

或許,Rinvoq也有這個(gè)可能。

JAK抑制劑針對(duì)的JAK激酶,是整個(gè)JAK-STAT信號(hào)通路的核心。而JAK-STAT信號(hào)通路正是目前為數(shù)不多的已被證明的免疫調(diào)節(jié)通路之一。

如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、血液系統(tǒng)疾病等在內(nèi)的很多疾病,都被證明需要經(jīng)過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路的傳輸。

這也意味著,如Humira一樣,Rinvoq也具備適應(yīng)癥不斷擴(kuò)充的可能。

的確如此,就在不久前,F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)了Rinvoq的一項(xiàng)新適應(yīng)癥,用于非放射學(xué)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎成年患者的末線治療(經(jīng)過(guò)多線治療失敗,或不適用于Humira等腫瘤壞死因子抑制劑的患者)。

這是Rinvoq獲批上市的第六項(xiàng)適應(yīng)癥。就當(dāng)前艾伯維對(duì)Rinvoq的臨床開(kāi)發(fā)策略來(lái)看,其適應(yīng)癥未來(lái)還具備繼續(xù)擴(kuò)充的可能。

與此同時(shí),Rinvoq針對(duì)的適應(yīng)癥也集中在自免領(lǐng)域,具有用藥周期長(zhǎng)、頻次高的特點(diǎn),潛在天花板同樣不低。

這一點(diǎn),通過(guò)其銷(xiāo)售額表現(xiàn)也能窺探一斑。2022年第三季度,Rinvoq銷(xiāo)售額達(dá)到6.95 億美元,同比增速為59.3%。也不難理解,為什么艾伯維會(huì)對(duì)Rinvoq寄予厚望。

02 不斷“打壓”的監(jiān)管

不過(guò),JAK抑制劑不僅有艾伯維的樂(lè)觀,也有監(jiān)管的不斷警告和施壓。

就在2022年10月28日,歐洲藥品管理局安全委員會(huì)(PRAC)下達(dá)建議措施:

由于當(dāng)前獲批的JAK抑制劑存在嚴(yán)重的副作用,包括心血管疾病、血栓、癌癥和嚴(yán)重感染等,因限制個(gè)別人群使用。

PS:受到限制的JAK抑制劑,包括艾伯維的Rinvoq,輝瑞的Cibinqo和Xeljanz,禮來(lái)的Olumiant、吉利德的Jyseleca等。

根據(jù)委員會(huì)建議,不適用JAK抑制劑的人群包括,65歲以上的患者、心腦血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,以及吸煙等腫瘤風(fēng)險(xiǎn)因素較高的患者。

另外,對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)因素較高的患者,雖然不限制使用,但委員會(huì)也作出了減少使用劑量的建議。

那么,委員會(huì)為什么會(huì)限制JAK抑制劑使用呢?

原因在于,根據(jù)輝瑞的Xeljanz和Incyte/禮來(lái)的臨床結(jié)果,JAK抑制劑會(huì)誘發(fā)心腦血管、血栓、嚴(yán)重感染等副作用。

基于此,委員會(huì)認(rèn)為,在所有獲批適應(yīng)癥的使用群體中,都會(huì)出現(xiàn)這些潛在風(fēng)險(xiǎn),因此提出了限制使用的規(guī)定。

實(shí)際上,在歐洲藥品管理局采取行動(dòng)之前,美國(guó)FDA也是基于Xeljanz的安全性隱憂,對(duì)大部分JAK抑制劑作出限制:

JAK抑制劑在美國(guó)的使用范圍,局限在至少嘗試過(guò)TNF抑制劑治療但失敗的患者身上。

也就是說(shuō),F(xiàn)DA推后了JAK抑制劑在治療中的順位;與此同時(shí),F(xiàn)DA還對(duì)藥物增加了黑框警告。

與歐洲藥品管理局的政策相比,F(xiàn)DA出臺(tái)的政策適用于所有患者,打擊范圍更廣,影響也會(huì)更加深遠(yuǎn)。

正是在FDA政策的影響之下,輝瑞的Xeljanz銷(xiāo)售額出現(xiàn)了大滑坡:

2022 年上半年,Xeljanz銷(xiāo)售額暴跌29%。Xeljanz銷(xiāo)售額下降的原因,正是美國(guó)市場(chǎng)需求大幅減少。

雖然安全性問(wèn)題目前主要來(lái)自Xeljanz,但種種跡象來(lái)看,包括Rinvoq在內(nèi)的JAK抑制劑,天花板,或許也會(huì)受到相應(yīng)影響。

03 機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)同在

JAK抑制劑的天花板究竟如何,必然也是國(guó)內(nèi)藥企關(guān)心的問(wèn)題。

作為市場(chǎng)熱度較高的一類創(chuàng)新藥,自然少不了國(guó)內(nèi)藥企的身影。2022年10月16日,澤璟制藥的杰克替尼上市申請(qǐng)獲藥監(jiān)局受理,適應(yīng)癥為治療中、高危骨髓纖維化。

若杰克替尼順利獲批上市,有望成為首款國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑。與此同時(shí),包括恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的JAK抑制劑SHR0302等,也都接近上市。

某種程度上來(lái)說(shuō),部分國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑,也可能出現(xiàn)海外產(chǎn)品出現(xiàn)的副作用風(fēng)險(xiǎn),這是由其機(jī)制決定的。

目前獲批上市的部分JAK抑制劑,之所以會(huì)有產(chǎn)生較大的副作用,原因在于選擇性不高。

JAK家族一共發(fā)現(xiàn)了四個(gè)成員:

JAK1:主要與急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān);

JAK2:主要與真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān);

JAK3:主要與急性巨幼細(xì)胞白血病、T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān);

TYK2:主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。

JAK家族的每個(gè)成員都發(fā)揮著多種作用,所以當(dāng)JAK藥物對(duì)其他JAK家族成員出現(xiàn)抑制的時(shí)候,會(huì)產(chǎn)生多種副作用。

根據(jù)機(jī)制來(lái)看,目前部分國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑的選擇性同樣不高。比如,澤璟制藥的對(duì)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用。這也意味著,其或許也會(huì)遭遇相應(yīng)的困擾。

當(dāng)然,并非所有的JAK抑制劑都會(huì)面臨這一問(wèn)題。參照海外藥企研發(fā)進(jìn)程來(lái)看,差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以獲得選擇性的JAK抑制劑,從而打開(kāi)天花板。

比如,經(jīng)過(guò)層層改造、優(yōu)化后,百時(shí)美施貴寶終于得到了一款成功的TYK2抑制劑。接受該藥物治療的患者,并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與JAK1、JAK2、JAK3相關(guān)的不良反應(yīng)信號(hào)。

一場(chǎng)關(guān)于TYK2抑制劑的追逐戰(zhàn)已經(jīng)開(kāi)啟,國(guó)內(nèi)藥企也沒(méi)有落下。目前,包括高光制藥、嘉越醫(yī)藥、啟元生物、諾誠(chéng)健華、海思科、百濟(jì)神州等藥企,都在開(kāi)展TYK2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)。

對(duì)于JAK抑制劑這樣優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)同樣突出的產(chǎn)品,必然是風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇共存。誰(shuí)能用技術(shù)解決相應(yīng)的問(wèn)題,自然也能獲得豐厚的回報(bào)。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。

艾伯維

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JAK抑制劑,“藥王”修美樂(lè)的繼任者?

JAK抑制劑的天花板究竟如何,必然也是國(guó)內(nèi)藥企關(guān)心的問(wèn)題。

圖片來(lái)源:pexels-Pixabay

文|氨基觀察

天使還是魔鬼?一直是JAK抑制劑的爭(zhēng)議所在。

在艾伯維等藥企看來(lái),JAK抑制劑自然是天使。作為自身免疫疾病領(lǐng)域的重要產(chǎn)品,艾伯維的Rinvoq今年第三季度銷(xiāo)售額達(dá)6.95億美金,且增速高達(dá)59.3%。

這一背景下,艾伯維已經(jīng)將Rinvoq視為Humira的繼任者之一,寄予厚望。

但在艾伯維樂(lè)觀的同時(shí),歐洲藥品管理局安全委員會(huì)下達(dá)建議,限制4類高風(fēng)險(xiǎn)人群使用JAK抑制劑。被限制的品類中,也包括艾伯維的Rinvoq。

一直以來(lái),副作用都是JAK抑制劑的不確定因素。在歐洲藥品管理局之前,F(xiàn)DA于去年就出臺(tái)了相應(yīng)的措施,推后了JAK抑制劑在治療中的順位,且適用人群范圍更廣。

優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)同樣突出,讓JAK抑制劑的未來(lái)充滿變數(shù)。那么,JAK抑制劑究竟會(huì)成為“天使”嗎?

01 免疫領(lǐng)域的“多面手”

艾伯維將Rinvoq視為Humira的繼任者之一也無(wú)可厚非。某種程度上來(lái)說(shuō),兩者極度類似。

Humira能夠成為“藥王”,原因在于兩點(diǎn):

其一,適用人群廣。2012年,Humira登頂“藥王”之位時(shí),共獲批9項(xiàng)適應(yīng)癥;如今早已超過(guò)10款。

其二,自身免疫疾病特殊性,導(dǎo)致用藥周期相對(duì)較長(zhǎng)。比如,在銀屑病等領(lǐng)域,患者需要終身服用,直到該藥不能控制病情。

正是基于上述兩大特點(diǎn),Humira經(jīng)久不衰,銷(xiāo)售額爬坡期直至專利到期之時(shí)。

或許,Rinvoq也有這個(gè)可能。

JAK抑制劑針對(duì)的JAK激酶,是整個(gè)JAK-STAT信號(hào)通路的核心。而JAK-STAT信號(hào)通路正是目前為數(shù)不多的已被證明的免疫調(diào)節(jié)通路之一。

如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、血液系統(tǒng)疾病等在內(nèi)的很多疾病,都被證明需要經(jīng)過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路的傳輸。

這也意味著,如Humira一樣,Rinvoq也具備適應(yīng)癥不斷擴(kuò)充的可能。

的確如此,就在不久前,F(xiàn)DA剛剛批準(zhǔn)了Rinvoq的一項(xiàng)新適應(yīng)癥,用于非放射學(xué)中軸脊柱關(guān)節(jié)炎成年患者的末線治療(經(jīng)過(guò)多線治療失敗,或不適用于Humira等腫瘤壞死因子抑制劑的患者)。

這是Rinvoq獲批上市的第六項(xiàng)適應(yīng)癥。就當(dāng)前艾伯維對(duì)Rinvoq的臨床開(kāi)發(fā)策略來(lái)看,其適應(yīng)癥未來(lái)還具備繼續(xù)擴(kuò)充的可能。

與此同時(shí),Rinvoq針對(duì)的適應(yīng)癥也集中在自免領(lǐng)域,具有用藥周期長(zhǎng)、頻次高的特點(diǎn),潛在天花板同樣不低。

這一點(diǎn),通過(guò)其銷(xiāo)售額表現(xiàn)也能窺探一斑。2022年第三季度,Rinvoq銷(xiāo)售額達(dá)到6.95 億美元,同比增速為59.3%。也不難理解,為什么艾伯維會(huì)對(duì)Rinvoq寄予厚望。

02 不斷“打壓”的監(jiān)管

不過(guò),JAK抑制劑不僅有艾伯維的樂(lè)觀,也有監(jiān)管的不斷警告和施壓。

就在2022年10月28日,歐洲藥品管理局安全委員會(huì)(PRAC)下達(dá)建議措施:

由于當(dāng)前獲批的JAK抑制劑存在嚴(yán)重的副作用,包括心血管疾病、血栓、癌癥和嚴(yán)重感染等,因限制個(gè)別人群使用。

PS:受到限制的JAK抑制劑,包括艾伯維的Rinvoq,輝瑞的Cibinqo和Xeljanz,禮來(lái)的Olumiant、吉利德的Jyseleca等。

根據(jù)委員會(huì)建議,不適用JAK抑制劑的人群包括,65歲以上的患者、心腦血管風(fēng)險(xiǎn)較高的患者,以及吸煙等腫瘤風(fēng)險(xiǎn)因素較高的患者。

另外,對(duì)于血栓風(fēng)險(xiǎn)因素較高的患者,雖然不限制使用,但委員會(huì)也作出了減少使用劑量的建議。

那么,委員會(huì)為什么會(huì)限制JAK抑制劑使用呢?

原因在于,根據(jù)輝瑞的Xeljanz和Incyte/禮來(lái)的臨床結(jié)果,JAK抑制劑會(huì)誘發(fā)心腦血管、血栓、嚴(yán)重感染等副作用。

基于此,委員會(huì)認(rèn)為,在所有獲批適應(yīng)癥的使用群體中,都會(huì)出現(xiàn)這些潛在風(fēng)險(xiǎn),因此提出了限制使用的規(guī)定。

實(shí)際上,在歐洲藥品管理局采取行動(dòng)之前,美國(guó)FDA也是基于Xeljanz的安全性隱憂,對(duì)大部分JAK抑制劑作出限制:

JAK抑制劑在美國(guó)的使用范圍,局限在至少嘗試過(guò)TNF抑制劑治療但失敗的患者身上。

也就是說(shuō),F(xiàn)DA推后了JAK抑制劑在治療中的順位;與此同時(shí),F(xiàn)DA還對(duì)藥物增加了黑框警告。

與歐洲藥品管理局的政策相比,F(xiàn)DA出臺(tái)的政策適用于所有患者,打擊范圍更廣,影響也會(huì)更加深遠(yuǎn)。

正是在FDA政策的影響之下,輝瑞的Xeljanz銷(xiāo)售額出現(xiàn)了大滑坡:

2022 年上半年,Xeljanz銷(xiāo)售額暴跌29%。Xeljanz銷(xiāo)售額下降的原因,正是美國(guó)市場(chǎng)需求大幅減少。

雖然安全性問(wèn)題目前主要來(lái)自Xeljanz,但種種跡象來(lái)看,包括Rinvoq在內(nèi)的JAK抑制劑,天花板,或許也會(huì)受到相應(yīng)影響。

03 機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)同在

JAK抑制劑的天花板究竟如何,必然也是國(guó)內(nèi)藥企關(guān)心的問(wèn)題。

作為市場(chǎng)熱度較高的一類創(chuàng)新藥,自然少不了國(guó)內(nèi)藥企的身影。2022年10月16日,澤璟制藥的杰克替尼上市申請(qǐng)獲藥監(jiān)局受理,適應(yīng)癥為治療中、高危骨髓纖維化。

若杰克替尼順利獲批上市,有望成為首款國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑。與此同時(shí),包括恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的JAK抑制劑SHR0302等,也都接近上市。

某種程度上來(lái)說(shuō),部分國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑,也可能出現(xiàn)海外產(chǎn)品出現(xiàn)的副作用風(fēng)險(xiǎn),這是由其機(jī)制決定的。

目前獲批上市的部分JAK抑制劑,之所以會(huì)有產(chǎn)生較大的副作用,原因在于選擇性不高。

JAK家族一共發(fā)現(xiàn)了四個(gè)成員:

JAK1:主要與急性淋巴細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、實(shí)體器官惡性腫瘤相關(guān);

JAK2:主要與真性紅細(xì)胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關(guān);

JAK3:主要與急性巨幼細(xì)胞白血病、T細(xì)胞白血病和淋巴瘤等疾病相關(guān);

TYK2:主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。

JAK家族的每個(gè)成員都發(fā)揮著多種作用,所以當(dāng)JAK藥物對(duì)其他JAK家族成員出現(xiàn)抑制的時(shí)候,會(huì)產(chǎn)生多種副作用。

根據(jù)機(jī)制來(lái)看,目前部分國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑的選擇性同樣不高。比如,澤璟制藥的對(duì)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2具有顯著的抑制作用。這也意味著,其或許也會(huì)遭遇相應(yīng)的困擾。

當(dāng)然,并非所有的JAK抑制劑都會(huì)面臨這一問(wèn)題。參照海外藥企研發(fā)進(jìn)程來(lái)看,差異化結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以獲得選擇性的JAK抑制劑,從而打開(kāi)天花板。

比如,經(jīng)過(guò)層層改造、優(yōu)化后,百時(shí)美施貴寶終于得到了一款成功的TYK2抑制劑。接受該藥物治療的患者,并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與JAK1、JAK2、JAK3相關(guān)的不良反應(yīng)信號(hào)。

一場(chǎng)關(guān)于TYK2抑制劑的追逐戰(zhàn)已經(jīng)開(kāi)啟,國(guó)內(nèi)藥企也沒(méi)有落下。目前,包括高光制藥、嘉越醫(yī)藥、啟元生物、諾誠(chéng)健華、海思科、百濟(jì)神州等藥企,都在開(kāi)展TYK2靶點(diǎn)藥物的研發(fā)。

對(duì)于JAK抑制劑這樣優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)同樣突出的產(chǎn)品,必然是風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇共存。誰(shuí)能用技術(shù)解決相應(yīng)的問(wèn)題,自然也能獲得豐厚的回報(bào)。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。