文|氨基觀察
創(chuàng)新藥研發(fā)沒有終點，老藥新用一直是研究熱門方向，出彩的故事比比皆是。
醫(yī)學(xué)界對于創(chuàng)新路徑的不斷探索、思考，顛覆性的故事必然會越來越多。
比如，以大卷特卷聞名的PD-1，如今就被用于治療乙肝、艾滋病、做顯影劑的開發(fā)。你卷任你卷，只要思想不滑坡，方法總比困難多。
未來，PD-1的研發(fā)領(lǐng)域可能還包括醫(yī)美。
11月2日，《Nature》上發(fā)表的一篇文章題為《Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes》的文章，講述了PD-1抑制劑在抗衰老治療上的潛力。
如果這一初步研究，最終能通過臨床研究論證。那么PD-1抑制劑的潛在天花板，或許又會不一樣了。
01 衰老細胞可能也會“迷惑”PD-1
在我們體內(nèi)，衰老細胞日積月累。
雖然在DNA損傷和其他作用機制下，衰老細胞生長停滯、不再復(fù)制，但它們依然還在消耗著人體的能量。并且，它們還能帶來負面效果，比如引發(fā)局部炎癥對機體造成傷害。
總體來看，這些衰老細胞簡直就是吸血鬼，消耗人體資源，不干活也就算了還要搗亂。
實際上，正常情況下衰老細胞會被免疫系統(tǒng)清除，但現(xiàn)實卻截然相反，顯然是哪里出了問題。
遺憾的是，目前我們對于人體如何清理衰老細胞機制的了解還遠遠不夠。也就是說，以現(xiàn)在我們對于衰老機制的認知水平，還找不到解決之道。
但探索從未停止。針對這一問題，東京大學(xué)的兩個研究小組合作開展了科研工作，他們將目光放在細胞免疫檢查點PD-1上。
大家都知道，我們身體里都有“衛(wèi)士”——免疫細胞。當(dāng)外來病原體入侵時，免疫細胞會保護我們，它能立刻識別并啟動殺傷防御系統(tǒng)，控制疾病保護機體。
PD-1和PD-L1（2）可以理解為免疫系統(tǒng)識別自己人的“秘鑰”。免疫細胞手握“PD-1”，人體正常細胞則握有“PD-L1”，當(dāng)PD-1與PD-L1（2）結(jié)合，免疫系統(tǒng)便不會發(fā)起攻擊。
腫瘤細胞就是利用了這一機制，在表面表達PD-L1（2）來躲避免疫細胞的追殺。
在衰老細胞清除機制的研究過程中，研究人員之所以把目光放到PD-1上，是因為他們猜測，衰老細胞可能也會通過表達PD-L1的方式，“迷惑”免疫細胞。
那么，這一猜想是如何得出的？究竟靠不靠譜？
02 猜想得到初步證實
根據(jù)研究結(jié)果來看，這一猜想或許并不離譜。
研究人員在細胞和小鼠模型中，分析了幾種免疫檢查點蛋白的表達情況，發(fā)現(xiàn)PD-L1是唯一在衰老細胞中顯著增多的免疫檢查點蛋白。
因此，他們推測衰老細胞會通過表達PD-L1，以逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)控。
為了證實這一點，研究人員在小鼠上進行了實驗。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著小鼠的年齡增長，小鼠細胞肺、肝、腎中PD-L1的陽性細胞也在增加。
這就很可疑了。正如上文所說，腫瘤細胞能夠表達PD-L1使得疫系統(tǒng)放松檢查。那么，衰老細胞表達的PD-L1是否會起到同樣的作用呢？
研究人員的假設(shè)是，衰老的細胞可以利用同樣的方式逃避免疫檢查，使得衰老的細胞逐漸積累。
事實似乎也是如此。通過實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)，PD-L1陰性細胞對T細胞免疫監(jiān)視敏感，而PD-L1陽性的細胞卻對此有抵抗力：
即可以成功逃脫免疫監(jiān)視，即使是在機體出現(xiàn)衰老相關(guān)的分泌表型（SASP）的情況下。
所謂SASP，是人體清除衰老細胞的正常機制，衰老的細胞會通過釋放多種炎性細胞因子，最終讓其進入免疫細胞的監(jiān)控范圍。
在人體機制放大招的情況下，衰老細胞依然能夠躲過一劫，PD-L1顯然起到了“功不可沒”的作用。
那么，PD-1抑制劑能否逆反這一過程？答案似乎是肯定的。
當(dāng)研究人員給小鼠注射PD-1抑制劑后，小鼠體內(nèi)p16+（衰老細胞標志物）細胞總數(shù)，以及衰老細胞群中PD-L1+細胞的數(shù)量顯著減少。此外，小鼠體內(nèi)各種與衰老相關(guān)的表型，也得到了改善。
這幾項實驗下來，無疑把方向指向：PD-1抑制劑，或許是一款有潛力的抗衰老治療藥物。
03 創(chuàng)新藥研發(fā)沒有終點
腫瘤神藥PD-1能否變身抗衰老神藥，還有待更多的臨床研究去證明。
畢竟，在醫(yī)藥研發(fā)世界中，從理論到實踐的過程向來充滿坎坷，且研究周期是一個“盲盒”，誰也不知道什么時候能夠成功。
但不管怎么說，這無疑為PD-1的未來，增添了更多可能性。
當(dāng)前，國內(nèi)PD-1抑制劑的內(nèi)卷程度無需多言，獲批上市PD-1/PD-L1已超過10款，且還有數(shù)家PD-（L）1排著隊等待上市。
在極致的內(nèi)卷之下，PD-1的想象空間不斷縮?。簭那|市場，逐漸縮減至百億市場。
在當(dāng)下，這直接影響了恒瑞醫(yī)藥、信達生物、君實生物等藥企的業(yè)績表現(xiàn)，更讓復(fù)宏漢霖、樂普生物等后來者的PD-1管線失去想象空間。
正因此，各家藥企都在對PD-1抑制劑進行差異化探索創(chuàng)新，已尋找新的增量，包括治療乙肝、艾滋病，甚至做顯影劑等。
如果PD-1抑制劑的未來還包括抗衰老，毫無疑問會在擁擠的PD-1市場撕開了一道新的想象空間。
這一點，可以參考神藥GLP-1受體激動劑的經(jīng)歷，從糖尿病治療藥物到減肥藥物，GLP-1受體激動劑市場規(guī)模實現(xiàn)了躍遷。
不管PD-1抑制劑能否走向醫(yī)美市場，醫(yī)學(xué)界對于創(chuàng)新藥物的不斷探索、思考的過程，都十分值得肯定。
創(chuàng)新藥的研發(fā)，從來沒有結(jié)束的時刻。即便藥物成功上市，也并不意味著我們對于這一藥物完全了解。
無論何時，我們對于創(chuàng)新藥研發(fā)，都應(yīng)該保持謙卑的精神，永遠保持好奇、持續(xù)探索，這樣才有可能充分挖掘藥物差異化潛力，創(chuàng)造更多重磅炸彈藥物。