文|氨基觀察

誰能成為挑戰(zhàn)者？這曾是CAR-T技術(shù)的一大懸念。

但如今，謎底或許快要浮出水面。眾多雙抗領(lǐng)域的實力選手，正在嘗試給出答案。

比如，Affime公司的AFM13雙抗與NK細胞的聯(lián)合療法，展現(xiàn)了足夠驚艷的效果：客觀緩解率100%，完全緩解率70.8%。

若AFM13雙抗聯(lián)合療法的早期數(shù)據(jù)，能夠保持到最后并成功上岸，足以與CAR-T/NK細胞療法正面交鋒。

面對勢頭越來越猛的雙抗選手，“如何對壘”無疑是所有CAR-T玩家要思考的問題。

雖然雙方的競爭剛剛開始，鹿死誰手不得而知。但CAR-T療法與雙抗之爭，指向的一個殘酷事實是：

技術(shù)大航海時代，任何一個“王朝”更替的速度，可能沒有最快，只有更快。

01 來自雙抗的療效挑戰(zhàn)

從問世起，CAR-T療法就和“強效”這個關(guān)鍵詞緊緊綁在了一起。

無論是接受CAR-T療法治療、無癌生存十年的小女孩艾米莉，還是傳奇生物CAR-T療法超90%客觀緩解率的案例，都在證明這一事實。

但是，或許連CAR-T研發(fā)企業(yè)自己都沒有想到，挑戰(zhàn)者會來的這么快。

今年以來，血液瘤領(lǐng)域多款雙抗上市與CAR-T療法搶食空間。并且，已有雙抗的療效顯露出超越CAR-T技術(shù)的潛力。

最新的CAR-T療法挑戰(zhàn)者，是來自Affimed公司的AFM13雙抗。這是一款先天細胞銜接蛋白，靶向CD30/CD16。

這樣設計有什么好處呢？這就要從自然殺傷細胞（NK細胞）說起了。從名字不難推測，NK細胞應該是個狠角色，它是腫瘤和病毒的天生殺手。

不過，對于癌癥患者來說，由于抑制性受體上調(diào)、CD16的表達喪失等多種原因，NK細胞殺傷能力被削弱，給了癌細胞可趁之機。AFM13雙抗正是為了解決這一問題。

AFM13的一只手，是NK細胞表面的Fc受體CD16，它可以結(jié)合患者自身的NK細胞；另一邊，AFM13的另一只手能夠與淋巴瘤表面的CD30抗原結(jié)合。

這樣，AFM13就將腫瘤抓到了NK細胞面前，使得NK細胞直接手刃入侵者。

AFM13一個人的戰(zhàn)斗力并不強：其針對T細胞淋巴瘤（TCL）患者的客觀緩解率僅有42%。但是，當其與NK細胞療法聯(lián)合后，事情就不一樣了。

11月3日，Affimed更新了AFM13+NK細胞聯(lián)合療法，在CD30+霍奇金淋巴瘤/非霍奇金淋巴瘤患者中的1/2期臨床試驗數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，在接受該療法最高劑量治療的24名患者中，客觀緩解率達到100%，完全緩解率達到高達70.8%。

也就是說，所有的患者接受這一聯(lián)合療法都有效果。要知道，這些患者此前接受過平均6種前期治療。針對無藥可救的患者群體，該聯(lián)合療法依然能夠取得這樣的結(jié)果，效果可謂相當不錯。

這一效果已然超越CAR-T療法。吉利德的 CAR-T細胞療法Yescarta，在治療復發(fā)或難治性惰性非霍奇金淋巴瘤患者的二期臨床中，總緩解率為92%，完全緩解率為75%。

雖然二者并非頭對頭臨床試驗，且針對的患者群體也不一致，但從紙面數(shù)據(jù)來看，該聯(lián)合療法有著和CAR-T療法一戰(zhàn)的潛力。

02 正在暴露的兩大劣勢

當然了，療效只是一方面?；蛟S會有人發(fā)出這樣的疑惑：AFM13+NK聯(lián)合療法的副作用如何？

有這樣的疑問并不奇怪，畢竟作為細胞療法的鼻祖，CAR-T療法沒少因為安全性問題翻車。

回顧CAR-T研發(fā)史， Cellectis、Juno等巨頭都出現(xiàn)過臨床患者死亡的案例。雖然目前已有多款CAR-T療法上市，但該技術(shù)的安全問題并沒有煙消云散。

具體來說，細胞因子釋放綜合征(CRS)、神經(jīng)毒性等副作用都是CAR-T治療中的常見副作用。

比如，在CAR-T療法Yescarta治療非霍奇金淋巴瘤患者的臨床試驗中，就有90%的患者出現(xiàn)了CRS，3級以上CRS的比例為9%，神經(jīng)毒性出現(xiàn)率為78%。要知道，嚴重的CRS可是會危及生命的。

那么，雙抗搭配NK細胞療法的組合能否幸免于難呢？

根據(jù)現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來看，AFM13聯(lián)合NK細胞療法表現(xiàn)出了較高的安全性，甚至優(yōu)于CAR-T細胞療法。

結(jié)果顯示，在輸注AFM13-NK后患者沒有輸液相關(guān)反應，單獨輸注 AFM13后只出現(xiàn)了一次三級輸液相關(guān)反應。

除此之外，像CAR-T療法中會出現(xiàn)的細胞因子釋放綜合征、免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征或移植物抗宿主病病例，均未在該聯(lián)合療法治療過程中出現(xiàn)。

不過，安全性不是AFM13雙抗的唯一賣點，AFM13雙抗聯(lián)合療法最大優(yōu)勢在于，它是一種現(xiàn)貨型療法。

眾所周知，CAR-T療法是一種需要為患者量身定制的個性化療法，制備時間至少需要六到七周。對于腫瘤患者來說，疾病每天都在進展，并非所有患者都有時間等待CAR-T的生產(chǎn)完成。

而AFM13雙抗聯(lián)合療法，不僅雙抗可以批量制備，NK細胞也可以。與CAR-T所使用的T細胞不同，NK細胞不表達抗原特異性受體來識別靶細胞，所以不會引起免疫排斥反應，能成為通用型產(chǎn)品。

綜合來看，在療效接近的情況下，若這組雙抗療法與CAR-T療法正面對壘，勝算儼然不小。

03 壓力給到CAR-T玩家

雖然，AFM13雙抗聯(lián)合療法，不會和現(xiàn)有CAR-T療法正面對壘，但并不意味著未來其它雙抗和CAR-T療法不會直接交鋒。

從適應癥上看，雙抗和CAR-T療法的重合率相當高。

6月，羅氏的CD3/CD20雙抗Lunsumio獲批上市，瞄準的適應癥是濾泡性淋巴瘤患者，而此前吉利德的CAR-T產(chǎn)品Yescarta同樣用于這一適應癥。

11月，強生的BCMA/CD3雙抗Teclistamab獲批上市，適應癥同CAR-T產(chǎn)品Carvykti一樣是末線治療多發(fā)性骨髓瘤。

這兩款雙抗的效果都不及CAR-T，但是在安全性和便利性上，它們都有著更好的表現(xiàn)。

如今，隨著AFM13-NK療法展現(xiàn)出超強的效果，或許預示著：雙抗有能力在療效層面沖擊CAR-T療法。潛在挑戰(zhàn)者包括眾多國內(nèi)選手，比如普米斯生物、岸邁生物、百濟神州、信達生物、同潤生物、愛思邁、齊魯制藥、凡恩世、友芝友、健能隆、康寧杰瑞、時邁藥業(yè)等。

在這種情況下，未來CAR-T療法要靠什么和雙抗對壘？這個問題或許是所有CAR-T玩家們必須要去思考的，包括北恒生物、科濟藥業(yè)、傳奇生物、藥明巨諾、恒潤達生、邦耀生物、馴鹿醫(yī)療、愛康德生物等眾多國內(nèi)CAR-T研發(fā)企業(yè)，

如果CAR-T產(chǎn)品們不走出舒適圈，總是圍繞著成熟、熱門靶點研發(fā)，圍繞著血液瘤適應癥開發(fā)，那么未來的想象空間可能很快就被后來者瓜分市場。

當然，對于CAR-T玩家來說，解決辦法也有，要么從適應癥出發(fā)，突破血液瘤的桎梏，去到適應癥更加廣闊的實體瘤領(lǐng)域；要么開發(fā)通用型CAR-T，打破便利性的困擾。

對于CAR-T玩家來說，想要在這場突圍賽中活到最后，唯有去做難而正確的路徑。

當然，這不僅是CAR-T技術(shù)遇到的問題。如今的生物科技行業(yè)，正處在一個變革快時代。其它前沿技術(shù)，可能也會在意想不到的節(jié)點，面臨后來者的挑戰(zhàn)。

在創(chuàng)新領(lǐng)域，注定沒有永恒的王者。