文|動(dòng)脈網(wǎng)
近年，隨著靶向治療和免疫治療的興起，精準(zhǔn)醫(yī)療逐漸走進(jìn)人們的視野。靶向藥和免疫治療藥物以前所未有的精準(zhǔn)締造了抗癌神話。精準(zhǔn)的藥物需要精準(zhǔn)的診斷，確定了分型才能對點(diǎn)下藥，伴隨診斷應(yīng)運(yùn)而生。
如今，伴隨診斷已成為用藥前不可或缺的檢測環(huán)節(jié)，是體外診斷的核心細(xì)分領(lǐng)域，進(jìn)入商業(yè)化階段。政策上針對伴隨診斷進(jìn)行規(guī)范，技術(shù)上百花齊放，模式上顯現(xiàn)差異化，伴隨診斷市場格局已然形成。
新的活力源自技術(shù)和商業(yè)模式的創(chuàng)新。技術(shù)上，主流技術(shù)PCR、IHC、FISH、NGS或多或少有升級，新興技術(shù)如單細(xì)胞技術(shù)、質(zhì)譜、多組學(xué)技術(shù)顯現(xiàn)出新能量，AI賦能閉環(huán)。技術(shù)成功應(yīng)用于臨床需滿足怎樣的“金標(biāo)準(zhǔn)”？
商業(yè)模式上，LDT在醫(yī)院試點(diǎn)開始落實(shí)、出海增勢明顯、下基層鮮有嘗試、共建實(shí)驗(yàn)室充滿爭議、和藥企共同開發(fā)逐漸興起，每一種模式的發(fā)展邏輯是什么？接下來的走向會(huì)如何？
帶著問題，我們與超過15家企業(yè)、近30位專家進(jìn)行溝通，《2022伴隨診斷行業(yè)研究報(bào)告》主要探討伴隨診斷在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用，對上述問題進(jìn)行解答，就技術(shù)、模式和支付方面，我們得出以下結(jié)論：
技術(shù)上，主流、新興共促進(jìn)。PCR和基因測序升級至三代，mIHC可實(shí)現(xiàn)多重標(biāo)記、快速FISH雜交更快。單細(xì)胞技術(shù)從細(xì)胞的維度解讀分析，質(zhì)譜是生物大分子研究領(lǐng)域中重要的分析技術(shù)。未來，多技術(shù)、多組學(xué)平臺將共同促進(jìn)行業(yè)發(fā)展，同時(shí)，AI賦能閉環(huán)。技術(shù)能成功應(yīng)用于臨床除需滿足基本特征如靈敏性、穩(wěn)定性外，還可用標(biāo)準(zhǔn)化、簡便性、通量、技術(shù)成本、人才成本這5個(gè)維度衡量技術(shù)應(yīng)用潛力。
模式上，LDT進(jìn)院即門檻、認(rèn)可有差異。國內(nèi)或以LDT進(jìn)院而非設(shè)置獲批途徑的形式建立門檻，不管是以共建實(shí)驗(yàn)室，還是與試點(diǎn)醫(yī)院合作的模式，LDT進(jìn)院都是壁壘，壁壘之下，產(chǎn)品的認(rèn)可度必然不同，大三甲醫(yī)院試點(diǎn)的LDT產(chǎn)品獲批難度必然比在二級或第三方檢測機(jī)構(gòu)試點(diǎn)的獲批難度小。同時(shí)，LDT產(chǎn)品在哪里落地將是一個(gè)新的衡量標(biāo)準(zhǔn)，就監(jiān)管難度來說，這一階段的LDT試點(diǎn)醫(yī)院更容易在公立大三甲醫(yī)院落實(shí)。
支付上，醫(yī)保加速、PCR或最先迎來集采。結(jié)合腫瘤基因檢測項(xiàng)目以往的動(dòng)態(tài)，及2022年10月12日國家醫(yī)保局對其納入醫(yī)保以及帶量采購給予的回應(yīng)，我們認(rèn)為，長期來看，腫瘤基因檢測項(xiàng)目納入醫(yī)保有利于伴隨診斷項(xiàng)目在醫(yī)院的開展。短期來說，NGS因其成本高、大panel研發(fā)耗資高，醫(yī)保恐難覆蓋。同時(shí)，PCR應(yīng)用廣泛、發(fā)展較成熟、成本較低，或最先迎來集采。
政策逐步規(guī)范，超百億藍(lán)海市場
1、政策：國內(nèi)進(jìn)入調(diào)整期，將不斷規(guī)范
伴隨診斷起源于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，近年在全球有廣泛應(yīng)用。伴隨診斷行業(yè)起步最早、發(fā)展最成熟的是美國，從美國的監(jiān)管政策來看，藥物和試劑盒共同開發(fā)是底層邏輯。目前，美國伴隨診斷行業(yè)的發(fā)展已處于成熟期。
美國伴隨診斷政策發(fā)展階段（圖片來源：蛋殼研究院）
從2021和2022年的新規(guī)我們可以看到，國內(nèi)也開始鼓勵(lì)藥物和伴隨診斷共同開發(fā)。整體來看，國內(nèi)伴隨診斷政策進(jìn)入調(diào)整期，市場處于快速發(fā)展階段。
我國伴隨診斷政策發(fā)展階段（圖片來源：蛋殼研究院）
2、融資：近3年53家獲融，最新融資B輪最多
我們對涉及伴隨診斷領(lǐng)域的企業(yè)融資情況，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，從2020年至今，共有53家涉及伴隨診斷的企業(yè)獲得過融資。其中，最新融資輪次B輪最多，占32.7%。
除此之外，近3年的融資在技術(shù)上、模式上多有差異。多以新技術(shù)如單細(xì)胞、多組學(xué)，以及主流技術(shù)的突破為主，模式上，獲投的企業(yè)多是以多元化業(yè)務(wù)而非單一的伴隨診斷業(yè)務(wù)。目前，伴隨診斷領(lǐng)域規(guī)模較大、完成上市的企業(yè)有3家。
整體來看，伴隨診斷商業(yè)化相對成熟，頭部企業(yè)占領(lǐng)先機(jī)，新技術(shù)、新模式躍躍欲試，大平臺和小而美并存，市場格局已然形成。
3、市場：起步晚、發(fā)展快、潛力巨大
據(jù)智研咨詢，全球伴隨診斷市場規(guī)模逐年擴(kuò)大，2019年高達(dá)37.6億美元，2016至2019年的年復(fù)合增長率為25.5%。從市場規(guī)模增速上看，該賽道仍處于高速發(fā)展階段。按25.5%的增速估算，2022年全球伴隨診斷市場規(guī)模將達(dá)74.3億美元，2025年將達(dá)146.9.億美元。
2019年我國伴隨診斷的市場規(guī)模達(dá)27.2億元，規(guī)模增速逐年攀升，2016至2019年的年復(fù)合增長率為33.3%。按33.3%的增速估算，2022年我國伴隨診斷的市場規(guī)模為64.4億元，2025年為152.6億元。
全球與中國伴隨診斷市場規(guī)模（數(shù)據(jù)來源：智研咨詢，蛋殼研究院）
四類主流技術(shù)升級，三類新技術(shù)加速應(yīng)用
1、主流技術(shù)有升級，PCR和NGS是主力
目前，伴隨診斷領(lǐng)域中應(yīng)用最廣泛的是PCR和基因測序，PCR和基因測序都經(jīng)歷了2次升級。
PCR的升級包括二代熒光定量PCR（qPCR）和三代數(shù)字PCR(dPCR)，雖然dPCR相比qPCR在定量分析上有優(yōu)化，但技術(shù)尚未成熟，目前應(yīng)用最廣泛的是qPCR。
基因測序的升級包括NGS和三代單分子測序，三代單分子測序在讀長上更長但還處于應(yīng)用早期，目前應(yīng)用最廣泛的是NGS。
IHC在研究指標(biāo)上比較單一，目前多重?zé)晒饷庖呓M化（mIHC）可實(shí)現(xiàn)7-9種標(biāo)志物的染色；FISH技術(shù)檢測時(shí)間長，目前快速FISH技術(shù)可將雜交時(shí)間由最低8h縮短到2h。上述技術(shù)各有特點(diǎn)，在應(yīng)用上相互補(bǔ)充。我們對這些技術(shù)的特點(diǎn)做了梳理如下：
主流技術(shù)升級前后特點(diǎn)對比（圖片來源：蛋殼研究院）
● 主流技術(shù)產(chǎn)品獲批盤點(diǎn)
就目前伴隨診斷獲批產(chǎn)品使用的技術(shù)來看，PCR技術(shù)相關(guān)試劑獲批最多。截止2022年10月14日，用于伴隨診斷獲批的PCR試劑為55個(gè)、NGS為16個(gè)、IHC為6個(gè)、FISH為27個(gè)，我們對獲批情況分別進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)。
PCR獲批試劑中，除了用于伴隨診斷外，還有用于藥物基因組、腫瘤輔助診斷、病原微生物等檢測，我們對用于伴隨診斷的產(chǎn)品進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，如下：
PCR技術(shù)用于伴隨診斷獲批試劑統(tǒng)計(jì)（數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局）
目前NGS獲批的產(chǎn)品均為小Panel，大Panel的臨床試驗(yàn)的復(fù)雜度限制了產(chǎn)品獲批。具體來看，NGS在國內(nèi)的獲批情況如下：
NGS技術(shù)用于伴隨診斷獲批試劑統(tǒng)計(jì)（數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局）
IHC獲批的產(chǎn)品同樣較早，最早在2014年。獲批的產(chǎn)品中除了用于伴隨診斷外，還有用于激素受體抗體檢測等。我們可以看到，隨著免疫治療在國內(nèi)的興起，今年已有2款PD-L1的檢測試劑獲批。
IHC技術(shù)用于伴隨診斷獲批試劑統(tǒng)計(jì)（數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局）
FISH獲批的產(chǎn)品較早，獲批的產(chǎn)品中除了用于伴隨診斷外，還有用于產(chǎn)前診斷等的試劑。在以下的試劑中，針對PML/RARA、BCR/ABL、HER2、ALK基因突變有明確的藥物，其他還沒有明確的藥物。
FISH技術(shù)用于伴隨診斷獲批試劑統(tǒng)計(jì)（數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局）
對比FDA伴隨診斷領(lǐng)域獲批的產(chǎn)品，國內(nèi)沒有CISH、ISH技術(shù)下的獲批試劑，布局相關(guān)技術(shù)的企業(yè)很少。另外，F(xiàn)DA獲批的前三名分別是PCR、IHC、NGS，而國內(nèi)獲批的前三名分別為PCR、FISH、NGS，IHC排名第四，和美國差異較大。具體技術(shù)獲批的占比情況如下：
FDA和NMPA獲批試劑技術(shù)占比統(tǒng)計(jì)（數(shù)據(jù)來源：國家藥監(jiān)局）
● PCR、IHC、FISH均有升級
數(shù)字PCR實(shí)現(xiàn)了直接定量分析。數(shù)字PCR是一種新興的核酸檢測技術(shù)，通過將每個(gè)核酸分子分配到一個(gè)獨(dú)立的空間內(nèi)，避免選擇性擴(kuò)增對擴(kuò)增結(jié)果的干擾，可實(shí)現(xiàn)核酸模板絕對定量、稀有突變檢測、拷貝數(shù)變異、DNA甲基化、基因重排等檢測功能。
由于數(shù)字PCR可以實(shí)現(xiàn)直接定量分析，被稱為第三代PCR。憑借其絕對定量、檢測靈敏度高、可在高豐度背景下檢測低豐度靶標(biāo)，及抗干擾性強(qiáng)等優(yōu)勢。
冰凍免疫組化拓展了IHC場景、多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)（mIHC）對IHC進(jìn)行了升級。術(shù)中冰凍病理診斷是臨床常用的一種術(shù)中急診病理會(huì)診，是外科醫(yī)生制定手術(shù)方案的重要依據(jù)，檢測時(shí)間可由原來的3-4h縮短到15min。
冰凍免疫組化主要用于：（1）確定病變是否為腫瘤以及腫瘤良惡性；（2）判斷手術(shù)切緣是否為陰性；（3）判斷腫瘤是否轉(zhuǎn)移到鄰近淋巴結(jié)或臟器；（4）幫助識別手術(shù)過程中某些意外和不確定的可疑微小組織等。
多重?zé)晒饷庖呓M化技術(shù)能彌補(bǔ)基因表達(dá)譜、流式細(xì)胞術(shù)和常規(guī)免疫組化技術(shù)的不足。該技術(shù)有三大突破：解決了染色環(huán)節(jié)的抗體來源沖突的問題，可實(shí)現(xiàn)7-9種標(biāo)志物的染色；解決了掃描成像環(huán)節(jié)的串色干擾問題，提高了圖片的信噪比；解決了圖像分析環(huán)節(jié)的定量分析標(biāo)準(zhǔn)化的問題。
快速FISH有效縮短雜交時(shí)間?，F(xiàn)階段主用的FISH探針雜交時(shí)間是16個(gè)小時(shí)，最短不少于8個(gè)小時(shí)?？焖貴ISH產(chǎn)品具有如下技術(shù)特點(diǎn)：（1）雜交所需時(shí)間可縮減至2h，與已上市的熒光原位雜交探針試劑盒所需的16~24h相比，大大減少了熒光原位雜交檢測時(shí)間；（2）顯著降低非特異性信號，提高探針檢測的特異性、靈敏度和準(zhǔn)確率。
我們對上述技術(shù)根據(jù)成熟度、在國內(nèi)發(fā)展時(shí)長和目前在伴隨診斷領(lǐng)域市場規(guī)模做出分析如下：
主流技術(shù)成熟度和市場規(guī)模分析（圖片來源：蛋殼研究院）
2、新技術(shù)進(jìn)行時(shí)，多組學(xué)雛現(xiàn)
● 單細(xì)胞技術(shù)——?jiǎng)?chuàng)新解讀細(xì)胞異質(zhì)性
高通量單細(xì)胞技術(shù)序列可以分為兩類，一類是進(jìn)行基因水平分析的單細(xì)胞測序，另外一類是進(jìn)行蛋白水平分析的質(zhì)譜流式細(xì)胞術(shù)。單細(xì)胞技術(shù)可以幫助藥企在單細(xì)胞水平上進(jìn)行高通量藥物靶點(diǎn)篩選、藥代動(dòng)力學(xué)分析、藥效評價(jià)等，極大地縮減藥物發(fā)現(xiàn)周期、節(jié)約新藥研發(fā)成本、優(yōu)化新藥研發(fā)管線。
單細(xì)胞測序助力腫瘤用藥指導(dǎo)、靶向藥開發(fā)和腫瘤微環(huán)境分析。在腫瘤治療過程中利用單細(xì)胞測序技術(shù)來追蹤癌細(xì)胞表征，有助于解決腫瘤發(fā)病途徑、耐藥性等演變問題，對未來的臨床決策和合理設(shè)計(jì)治療策略有重要影響。
另外，單細(xì)胞測序可以幫助識別不同類型癌癥的生物標(biāo)志物，為不明原發(fā)灶腫瘤的診斷提供重要依據(jù)。
質(zhì)譜流式助力腫瘤用藥指導(dǎo)、免疫治療藥物開發(fā)和腫瘤微環(huán)境分析。在腫瘤免疫治療中，質(zhì)譜流式技術(shù)通過對多種標(biāo)志物組合進(jìn)行檢測，對經(jīng)免疫應(yīng)答藥物治療的患者的外周血及腫瘤組織的免疫微環(huán)境特征進(jìn)行表征，有助于對生物標(biāo)志物特別是蛋白的深入分析，從而更好地評估治療對免疫系統(tǒng)的影響、尋找預(yù)后相關(guān)生物標(biāo)志物、為臨床用藥提供重要指導(dǎo)。
同時(shí)，對于關(guān)鍵差異細(xì)胞亞群，單細(xì)胞測序和質(zhì)譜流式可從基因和蛋白層面聯(lián)合分析，從而對單亞群蛋白質(zhì)組分析，展開差異蛋白分析、表達(dá)模式分析、GO富集分析、通路分析以及蛋白互作。
單細(xì)胞測序和質(zhì)譜流式聯(lián)合分析（圖片來源：蛋殼研究院）
● 質(zhì)譜——分析蛋白的強(qiáng)大工具
質(zhì)譜助力臨床蛋白質(zhì)組學(xué)上的標(biāo)志物開發(fā)。與傳統(tǒng)免疫分析方法相比，質(zhì)譜可以在蛋白質(zhì)組層面對某種疾病進(jìn)行整體、全面地分析，包括蛋白翻譯后修飾和源自基因組畸變的變體。
質(zhì)譜和色譜聯(lián)合使用可為腫瘤診斷、治療提供重要指導(dǎo)。在代謝組學(xué)研究中，質(zhì)譜和色譜聯(lián)合使用可提高分離能力和靈敏度。代謝變化發(fā)生在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間表現(xiàn)為增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)。另外，核酸質(zhì)譜技術(shù)還可助力腫瘤基因檢測，如使用核酸質(zhì)譜和RT-PCR分別對非小細(xì)胞肺癌患者的EGFR基因突變情況進(jìn)行檢測時(shí)發(fā)現(xiàn)，兩者檢測結(jié)果一致，且核酸質(zhì)譜的成本低，具有高通量、高靈敏度和全自動(dòng)化特點(diǎn)。
● 多組學(xué)技術(shù)——系統(tǒng)性思維實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)
多組學(xué)技術(shù)體現(xiàn)生物學(xué)的系統(tǒng)研究思想。組學(xué)研究是探究生物系統(tǒng)中多種物質(zhì)之間相互作用的方法，包括基因組學(xué)、表觀基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、微生物組學(xué)等，這些物質(zhì)共同影響生命系統(tǒng)的表型、性狀等。
隨著組學(xué)研究不斷深入，通過對各組學(xué)數(shù)據(jù)整合研究，可以全面和系統(tǒng)地了解基礎(chǔ)研究、臨床診斷和藥物研發(fā)等領(lǐng)域中多種物質(zhì)的相互關(guān)系。
多組學(xué)技術(shù)可提高診療精準(zhǔn)度。多組學(xué)整合分析的常見思路為：篩選各種目標(biāo)生物分子，再根據(jù)系統(tǒng)生物學(xué)的功能層級邏輯，分析目標(biāo)分子的功能，對轉(zhuǎn)錄、蛋白和代謝等數(shù)據(jù)根據(jù)協(xié)同網(wǎng)絡(luò)、協(xié)同調(diào)控邏輯進(jìn)行整合分析。
通過數(shù)據(jù)的整合分析，相互驗(yàn)證補(bǔ)充，最終實(shí)現(xiàn)對生物變化大趨勢與方向的綜合了解，提出分子生物學(xué)變化機(jī)制模型，并篩選出重點(diǎn)代謝通路或者蛋白、基因、代謝產(chǎn)物進(jìn)行后續(xù)深入實(shí)驗(yàn)分析與應(yīng)用，找到最精準(zhǔn)的標(biāo)志物，從而實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的診療。
3、技術(shù)應(yīng)用需滿足“金標(biāo)準(zhǔn)”
技術(shù)能成功應(yīng)用于臨床需要滿足一些特性。首先是臨床相關(guān)性、靈敏性、穩(wěn)定性這些基本特征，除此之外，還要滿足一些特征才能廣泛應(yīng)用于臨床。我們通過專家調(diào)研選取了5個(gè)指標(biāo)，分別是標(biāo)準(zhǔn)化、簡便性、通量、技術(shù)成本、人才成本。其中，標(biāo)準(zhǔn)化指技術(shù)的注冊獲批規(guī)則的完善程度，簡便性指技術(shù)是否容易操作。
整體來看，主流技術(shù)及其升級技術(shù)中PCR的標(biāo)準(zhǔn)化、簡便性程度最高，NGS的通量最大，IHC的成本最低；新興技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化程度普遍較低、成本較高，距離成功應(yīng)用在臨床還有一段距離，當(dāng)然，這個(gè)是大多數(shù)新興技術(shù)在應(yīng)用時(shí)會(huì)呈現(xiàn)的特點(diǎn)。具體評分如下：
主流技術(shù)及其升級技術(shù)特性分析（圖片來源：蛋殼研究院）
新興技術(shù)特性分析（圖片來源：蛋殼研究院）
4、AI賦能病理解讀和生信分析
AI解讀病理在速度、準(zhǔn)確率、多重分析上均具有優(yōu)勢?；贏I的生信分析助力伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)是未來方向。一方面，基于AI的醫(yī)療器械和傳統(tǒng)器械不同，可以在真實(shí)世界中不斷學(xué)習(xí)與優(yōu)化，性能不斷提高，真實(shí)世界研究在藥品上市時(shí)也可以做相關(guān)支撐。
另一方面，人的基因組有兩萬多個(gè)，用AI技術(shù)把基因、蛋白等組學(xué)的數(shù)據(jù)協(xié)同分析，為患者精準(zhǔn)匹配適合的伴隨診斷產(chǎn)品，這是AI在伴隨診斷應(yīng)用比較長遠(yuǎn)的設(shè)計(jì)。
出海正當(dāng)時(shí)，和藥企共開發(fā)方興未艾
1、主流：院內(nèi)、院外模式互補(bǔ)共存、監(jiān)管不一
伴隨診斷產(chǎn)品進(jìn)入臨床端有兩種模式：院內(nèi)模式和院外模式，一般意義上，兩者的區(qū)別在于產(chǎn)品是否獲批，獲批了可以以IVD試劑的形式進(jìn)院，未獲批則只能以LDT服務(wù)的形式在院外開展，具體模式如下：
院內(nèi)院外模式特點(diǎn)（圖片來源：燃石醫(yī)學(xué)、泛生子招股書）
美國的“醫(yī)保局”CMS在2017年出臺一個(gè)政策，要求可以報(bào)銷的腫瘤NGS檢測必須是經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的，所以實(shí)驗(yàn)室會(huì)將相關(guān)檢測服務(wù)向FDA申請批準(zhǔn)，就意味著LDT也會(huì)面臨監(jiān)管、LDT模式有了更高的門檻。
國內(nèi)LDT首次有規(guī)范，院內(nèi)LDT逐步開始落實(shí)。2021年3月18日，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站發(fā)布修訂后的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》，其中53條就LDT的使用場景給出了明確的規(guī)范要求，這也是政策上首次就LDT使用場景和規(guī)范層面做出要求。
2021年7月15日，《中共中央國務(wù)院關(guān)于支持浦東新區(qū)高水平改革開放打造社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)引領(lǐng)區(qū)的意見》第四條明確提出：在浦東新區(qū)范圍內(nèi)允許有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照相關(guān)要求開展自行研制體外診斷試劑試點(diǎn)。
2022年10月9日，上海市深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室印發(fā)《開展上海市公立醫(yī)院高質(zhì)量發(fā)展試點(diǎn)工作的通知》。其中，有關(guān)部門遴選確定了40家公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為試點(diǎn)單位、確定了20家公立醫(yī)院為輔導(dǎo)類試點(diǎn)單位參照實(shí)施，試點(diǎn)工作為期5年。該通知將LDT模式在醫(yī)院試點(diǎn)的落實(shí)向前推進(jìn)了一步，雖然沒有明確哪些醫(yī)院可以開展LDT試點(diǎn)，但是單位遴選并公開名單還是首次。業(yè)界普遍認(rèn)為，在公立三甲醫(yī)院開展LDT試點(diǎn)的概率更大。
一方面，在公立三甲醫(yī)院開展LDT試點(diǎn)讓LDT的監(jiān)管變得更加可控，另一方面，LDT產(chǎn)品本身具有風(fēng)險(xiǎn)，而三甲醫(yī)院承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)的能力較強(qiáng)。雖然目前沒有LDT更強(qiáng)的監(jiān)管政策出現(xiàn)，但是能進(jìn)入到三甲醫(yī)院的LDT產(chǎn)品的相關(guān)企業(yè)在研發(fā)能力與綜合實(shí)力上必然具備優(yōu)勢。
換而言之，能進(jìn)入試點(diǎn)醫(yī)院本身就是門檻，如此來說，LDT監(jiān)管或?qū)⑦M(jìn)入新階段。
2、渠道：出海近年增勢明顯，下沉尚處早期
近年來，隨著新冠疫情的爆發(fā)，IVD試劑作為國產(chǎn)替代的代表性醫(yī)療器械，出口占比逐漸提升，持續(xù)優(yōu)化醫(yī)療器械出口的品類結(jié)構(gòu)。其出口占比已由2019年的1.3%增長到2022年上半年的23%，增勢最明顯。
2019-2022年上半年我國醫(yī)療器械出口各品類情況（圖片來源：蛋殼研究院）
就出海的目的地來說，企業(yè)主要考慮的因素是注冊難度和產(chǎn)品成熟度，其中，注冊難度和產(chǎn)品成熟度呈正相關(guān)。就美國、日本、歐洲、中東、東南亞、非洲這幾個(gè)市場來說，我們從產(chǎn)品成熟度和注冊難度角度分析如下：
不同區(qū)域市場伴隨診斷產(chǎn)品注冊難度和成熟度分布（圖片來源：蛋殼研究院）
出海主要面臨監(jiān)管和合作伙伴選擇兩大問題。首先是監(jiān)管，要想在海外長期發(fā)展，必然要注冊。各國的政策環(huán)境、監(jiān)管力度不一，需要企業(yè)對海外注冊法規(guī)有充分的理解，注冊的流程和國內(nèi)相似，但在細(xì)節(jié)上又有不同，比如，是否可以在國內(nèi)生產(chǎn)、是否由本公司注冊等等。
找到共贏、長期的合作伙伴是出海成功的一半。出海的策略一般有三種：代理商、子公司+代理商、子公司模式。整體來看，國內(nèi)企業(yè)出海在近年基于新冠疫情的原因興起，處于初期階段，主要采取代理商的模式。
出海的合作伙伴大致包括經(jīng)銷商、代理商、藥企、注冊合作伙伴等。能和跨國藥企合作共同開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品是最優(yōu)策略，當(dāng)然這對企業(yè)自身實(shí)力要求較高，對經(jīng)銷商和代理商的選擇上則要注重其渠道能力，合作伙伴可以幫助企業(yè)解決渠道、注冊上的難題，找到共贏、持續(xù)的合作伙伴至關(guān)重要。
內(nèi)力、外力并用是出海的長久之道?；氐狡髽I(yè)自身，成功出海的企業(yè)有什么樣的共同點(diǎn)？根據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)發(fā)布的出海指數(shù)，用五大維度評估企業(yè)的出海能力，分別是：海外注冊、專利軟著、臨床實(shí)力、研發(fā)能力和營收狀況，這些是企業(yè)需要修煉的內(nèi)力。
同時(shí)，我們可以預(yù)見，隨著企業(yè)自身的不斷修煉，將會(huì)有更多企業(yè)開啟海外并購之路，或者把握資本的力量撐起海外市場。比如，選擇技術(shù)型、渠道型或者兩者兼有的企業(yè)，其中，歐美市場技術(shù)型企業(yè)較多，可成為企業(yè)出海并購的最佳選擇。
當(dāng)然，不得不說的是，國外的監(jiān)管也日趨嚴(yán)格。比如，歐盟對體外診斷試劑的IVDR新規(guī)于2022年5月26日實(shí)行，IVDR法規(guī)對體外診斷類產(chǎn)品重新分類，新規(guī)執(zhí)行之后上市難度增加了許多。
設(shè)備、藥品、醫(yī)生成為下沉基層關(guān)鍵門檻，供給需求難平衡。從需求端來講，基層的癌癥患者體量大、較分散、防癌意識低。從供給端來看，首先，腫瘤醫(yī)生分配不均衡，存在極強(qiáng)的虹吸效應(yīng)；其次，設(shè)備和藥是問題。腫瘤的檢查、治療需要精密儀器設(shè)備，跟蹤檢查設(shè)備、化療設(shè)備的投入成本讓二級醫(yī)院望而卻步，更不用說靶向藥在基層的供應(yīng)了。
在伴隨診斷產(chǎn)品由三級醫(yī)院下沉二級醫(yī)院的路上，我們認(rèn)為可分為三個(gè)階段，這三個(gè)階段主要是設(shè)備、藥物和醫(yī)生的下沉程度變化。
伴隨診斷下沉基層三階段（圖片來源：蛋殼研究院）
3、延伸：院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室，和藥企共同開發(fā)
● 院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室是LDT和IVD模式的中間形態(tài)
整體來看，院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室主要針對創(chuàng)新技術(shù)的臨床應(yīng)用，目的是促進(jìn)創(chuàng)新技術(shù)的精進(jìn)和推廣，和第三方醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室形成互補(bǔ)，是LDT模式向IVD模式的過渡形態(tài)。
在應(yīng)用于伴隨診斷的技術(shù)中，目前基于NGS共建實(shí)驗(yàn)室是主流，其參與的企業(yè)基本為頭部企業(yè)，企業(yè)與醫(yī)院之間也不是一對一的關(guān)系，而是多對多。
院內(nèi)共建實(shí)驗(yàn)室對企業(yè)是把雙刃劍。共建實(shí)驗(yàn)室解決了新技術(shù)在醫(yī)院落地的難題，在儀器設(shè)備、技術(shù)培訓(xùn)、質(zhì)量控制等軟硬件上幫助醫(yī)院建立起標(biāo)準(zhǔn)化的檢測實(shí)驗(yàn)室，實(shí)現(xiàn)了快速、準(zhǔn)確及合規(guī)的基因檢測，于醫(yī)院利好，企業(yè)產(chǎn)品也實(shí)現(xiàn)入院，占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢。
但就目前的實(shí)踐來看，因NGS參與共建投入成本過高，短期內(nèi)企業(yè)多是虧損狀態(tài)。
長期來看，大三甲醫(yī)院醫(yī)生隨著企業(yè)的培訓(xùn)，對NGS的應(yīng)用會(huì)更加熟悉，醫(yī)院自建實(shí)驗(yàn)室的壁壘會(huì)減小，對企業(yè)的依賴性就會(huì)降低；同時(shí)，入院的產(chǎn)品受政策影響性強(qiáng)，一旦NGS產(chǎn)品發(fā)展成熟，后面在集采和控費(fèi)的大環(huán)境下，企業(yè)的產(chǎn)品和醫(yī)院可能面臨非綁定狀態(tài)。
對于二級醫(yī)院來說，目前階段，因NGS投入成本高、腫瘤伴隨診斷產(chǎn)品下沉困難，共建實(shí)驗(yàn)室更適合普檢的項(xiàng)目?？傮w來看，共建實(shí)驗(yàn)室更適合投入較大的新技術(shù)在大三甲醫(yī)院的初步落地，由頭部企業(yè)嘗試。另一方面，則是投入較小的技術(shù)在二級醫(yī)院的落地。
● 和藥企共同開發(fā)伴隨診斷產(chǎn)品正興起
2022年6月28日，《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊審查指導(dǎo)原則》正式發(fā)布。旨在督促藥品與伴隨診斷產(chǎn)品的協(xié)同開發(fā)，促進(jìn)藥企與伴隨診斷開發(fā)企業(yè)從更早的臨床節(jié)點(diǎn)進(jìn)行合作。伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)模式主要有同步、橋接、跟隨三種。
伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)的3種模式（圖片來源：蛋殼研究院）
更創(chuàng)新的靶點(diǎn)是制藥企業(yè)與伴隨診斷企業(yè)合作的重心。藥物的潛在靶點(diǎn)眾多，其對應(yīng)的伴隨診斷試劑盒也同樣紛繁復(fù)雜，每一款不同靶點(diǎn)的藥物都必須與專屬于自己的伴隨診斷試劑盒聯(lián)合使用，才能真正實(shí)現(xiàn)治療的精準(zhǔn)化。
一些目前開發(fā)度比較高的生物標(biāo)志物，如EGFR、ALK、PD-L1等，已經(jīng)有多款伴隨診斷產(chǎn)品上市，市場正逐漸從藍(lán)海轉(zhuǎn)向紅海狀態(tài)。而一些更創(chuàng)新的靶點(diǎn)，則完全處于藍(lán)海狀態(tài)，也是制藥企業(yè)與伴隨診斷企業(yè)合作的重心所在。
藥企相關(guān)的伴隨診斷合作正沿著藥物研發(fā)的時(shí)間線逐步提前。實(shí)際上，很多在臨床階段的藥品都開始開展配套伴隨診斷產(chǎn)品的研發(fā)，并同步納入臨床。將伴隨診斷與新藥開發(fā)相結(jié)合，不僅優(yōu)化了伴隨診斷試劑開發(fā)效率，也在一定程度上降低了新藥臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。
在新藥臨床試驗(yàn)中，伴隨診斷通過對患者進(jìn)行分層或富集，可精準(zhǔn)鎖定目標(biāo)人群及適應(yīng)癥，幫助藥物獲得更理想的臨床結(jié)果，從而縮短新藥研發(fā)周期、控制臨床規(guī)模、提升臨床試驗(yàn)成功率。
伴隨診斷的提早介入也帶來了更大的挑戰(zhàn)。在錯(cuò)綜復(fù)雜的新藥研發(fā)中，同時(shí)優(yōu)化伴隨診斷產(chǎn)品開發(fā)和新藥臨床試驗(yàn)效率，并非易事。這其中有三個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。
第一，需選擇檢測靈敏度和特異性足夠高的伴隨診斷產(chǎn)品。對于伴隨診斷試劑盒開發(fā)而言，性能驗(yàn)證是核心環(huán)節(jié)，需要綜合考慮準(zhǔn)確性、最低檢出限、精密度和特異性4方面內(nèi)容。
第二，開發(fā)伴隨診斷的檢測企業(yè)需要具備相當(dāng)強(qiáng)的技術(shù)可靠性和穩(wěn)定性。在過去10年間，伴隨診斷技術(shù)已經(jīng)發(fā)生分化。在生物標(biāo)志物的選擇上，出現(xiàn)了由單一靶點(diǎn)向復(fù)合靶點(diǎn)轉(zhuǎn)變的趨勢；樣本類型不斷拓展，從以組織樣本為主轉(zhuǎn)變?yōu)榘后w活檢樣本在內(nèi)的多元化選擇；檢測技術(shù)也不斷迭代，由過往以針對單一靶點(diǎn)的qPCR、IHC、FISH為主，過渡到以生物標(biāo)記物富集化為特點(diǎn)的各類NGS panel的呈現(xiàn)。
第三，開發(fā)伴隨診斷的檢測企業(yè)需要具備豐富的注冊經(jīng)驗(yàn)和有實(shí)力的注冊團(tuán)隊(duì)。新藥臨床試驗(yàn)中納入伴隨診斷開發(fā)，是需要藥企和檢測公司雙方通力合作、共同推進(jìn)的，雙方團(tuán)隊(duì)要負(fù)責(zé)各自產(chǎn)品的注冊審批，確保同步的、盡早的完成上市流程。
總體來看，精準(zhǔn)匹配藥物的伴隨診斷產(chǎn)業(yè)在國內(nèi)正興起。這一波風(fēng)潮是國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)與基因檢測行業(yè)繁榮之下的交叉產(chǎn)物，也是精準(zhǔn)醫(yī)療的大勢所趨。
LDT優(yōu)先落地三甲，伴隨診斷醫(yī)保擴(kuò)容
1、技術(shù)：主流技術(shù)與新興技術(shù)共促進(jìn)
PCR和基因測序升級至三代，mIHC可多重標(biāo)記、FISH更快。盤點(diǎn)近年應(yīng)用于伴隨診斷的主流技術(shù)，PCR和基因測序均升級至三代，IHC一方面出現(xiàn)了術(shù)中冰凍免疫組化解決方案，另一方面在mIHC多重標(biāo)記上有了突破，從原來的單一標(biāo)記升級到7-9個(gè)標(biāo)志物標(biāo)記；傳統(tǒng)FISH技術(shù)雜交時(shí)間長、出結(jié)果慢，現(xiàn)快速FISH解決了這一痛點(diǎn)。
單細(xì)胞技術(shù)、質(zhì)譜為伴隨診斷技術(shù)注入新活力。伴隨著核心技術(shù)的突破，新技術(shù)也在近年逐漸走入人們的視野，以單細(xì)胞和質(zhì)譜為代表的新技術(shù)贏得了眾多關(guān)注。
單細(xì)胞技術(shù)從細(xì)胞的維度解讀分析變化，基因?qū)友芯康膯渭?xì)胞測序和蛋白層研究的質(zhì)譜流式是高通量單細(xì)胞技術(shù)的核心方向，結(jié)合基因、蛋白的聯(lián)合分析。同時(shí)，質(zhì)譜分析法是蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域和生物大分子研究領(lǐng)域中最重要的分析技術(shù)，在近年頗受關(guān)注。
多技術(shù)、多組學(xué)將共同促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。一方面，技術(shù)特性不一，技術(shù)間互補(bǔ)、協(xié)同，共同發(fā)展，與此同時(shí)，AI的閉環(huán)應(yīng)用將賦能這些技術(shù)。
另一方面，多組學(xué)的系統(tǒng)性思維或?qū)ьI(lǐng)生物學(xué)走向下一個(gè)高度。目前，以基因、蛋白、代謝等組學(xué)的多元、聯(lián)合分析或?qū)⒔o出更精準(zhǔn)的答案。未來，多技術(shù)、多組學(xué)平臺將共同促進(jìn)伴隨診斷行業(yè)的發(fā)展，助力其走向個(gè)性化醫(yī)療。
2、監(jiān)管：LDT進(jìn)院即門檻，認(rèn)可有差異
國內(nèi)或以LDT進(jìn)院而非設(shè)置獲批途徑的形式設(shè)置門檻。LDT承載著創(chuàng)新產(chǎn)品的落地，同時(shí)易出現(xiàn)魚龍混雜、產(chǎn)品參差不齊的現(xiàn)象。關(guān)于NGS的LDT產(chǎn)品，美國有獲批的途徑而國內(nèi)沒有，這一點(diǎn)上，中國是否會(huì)對LDT設(shè)置相應(yīng)的獲批途徑，讓LDT的監(jiān)管更加嚴(yán)格？
我們認(rèn)為，根據(jù)今年LDT在醫(yī)院試點(diǎn)不斷落實(shí)的背景下，國內(nèi)或以LDT進(jìn)院而非設(shè)置獲批途徑的形式建立門檻。
LDT進(jìn)院即為門檻，不同合作的認(rèn)可度或有差異。不管是共建實(shí)驗(yàn)室，還是以與試點(diǎn)醫(yī)院合作的模式，對LDT進(jìn)院都是壁壘。壁壘之下，產(chǎn)品的認(rèn)可度必然不同，比如，基于試點(diǎn)醫(yī)院的差異，試點(diǎn)LDT產(chǎn)品的認(rèn)可度不同，從而產(chǎn)品注冊的難度不同。
未來，我們認(rèn)為，大三甲醫(yī)院試點(diǎn)的LDT產(chǎn)品獲批難度比在二級或第三方檢測機(jī)構(gòu)試點(diǎn)的獲批難度小。
企業(yè)間的競爭或?qū)@LDT產(chǎn)品合作的醫(yī)院展開。LDT產(chǎn)品在哪里做將是一個(gè)新的衡量標(biāo)準(zhǔn)，對大三甲試點(diǎn)醫(yī)院的渠道之爭也會(huì)開啟，能走下去的依然是研發(fā)能力、市場能力兼具的企業(yè)。除了公立大三甲醫(yī)院可以開展LDT試點(diǎn)外，不排除二級醫(yī)院和第三方檢測機(jī)構(gòu)開展LDT試點(diǎn)。
但是，就監(jiān)管難度來說，我們認(rèn)為這一階段的LDT試點(diǎn)更容易在公立大三甲醫(yī)院落實(shí)，短期內(nèi)二級醫(yī)院或第三方檢測機(jī)構(gòu)的成為試點(diǎn)概率不大。
3、支付：醫(yī)保加速擴(kuò)容，PCR或最先迎來集采
腫瘤基因檢測項(xiàng)目納入醫(yī)保將進(jìn)一步加速。支付方面，目前國內(nèi)伴隨診斷產(chǎn)品只有北京地區(qū)納入醫(yī)保，涉及到的商保多以技術(shù)形式如NGS檢測項(xiàng)目參保，而非伴隨診斷項(xiàng)目參保。
而伴隨診斷是剛需，據(jù)悉，先行的國家醫(yī)保目錄中包含了30余種靶向藥，按照醫(yī)保限定支付范圍有關(guān)要求，使用特定的靶向藥需要進(jìn)行基因檢測。
2022年10月12日，國家醫(yī)保局對腫瘤基因檢測項(xiàng)目納入醫(yī)保以及帶量采購給予正式回應(yīng)：部分地區(qū)已將部分基因檢測項(xiàng)目納入醫(yī)保支付范圍，除此之外，對于“安全有效、費(fèi)用適宜且收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)明確”的基因檢測項(xiàng)目，也將有望納入醫(yī)保。
短期來說NGS恐難覆蓋。長期來看，腫瘤基因檢測項(xiàng)目納入醫(yī)保有利于伴隨診斷項(xiàng)目在醫(yī)院的開展，但是，短期來說NGS恐難覆蓋。從技術(shù)上來說，目前PCR、IHC在醫(yī)保目錄內(nèi)，NGS未納入醫(yī)保。眾所周知，NGS產(chǎn)品價(jià)格高，約在數(shù)千元至上萬元不等。
但是，NGS前期投入大，獲批需要時(shí)間長，一般為3-5年，目前對于大panel的產(chǎn)品還在研發(fā)中，如近期納入醫(yī)保，企業(yè)盈利空間將縮小，研發(fā)投入不能保證。所以，我們認(rèn)為短期內(nèi)NGS不會(huì)納入醫(yī)保，或?qū)⒋杀具M(jìn)一步下降再實(shí)行。
集采終有時(shí)，PCR或首當(dāng)其沖。在集采的大環(huán)境下，腫瘤基因檢測項(xiàng)目是否會(huì)迎來帶量采購，國家醫(yī)保局進(jìn)一步表示：“腫瘤基因檢測屬于醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目，按照現(xiàn)行政策，公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供的基本醫(yī)療服務(wù)實(shí)行政府指導(dǎo)價(jià)。目前，我們正在指導(dǎo)地方按照’技耗分離’的原則，探索對診斷試劑開展集中采購，促進(jìn)試劑價(jià)格回歸合理水平，帶動(dòng)相關(guān)醫(yī)療服務(wù)項(xiàng)目價(jià)格下降?！?/p>
另一方面，醫(yī)保局今年9月首次明確表態(tài)創(chuàng)新醫(yī)療器械暫不納入集采。指出“由于創(chuàng)新醫(yī)療器械臨床使用尚未成熟、使用量暫時(shí)難以預(yù)估，尚難以實(shí)施帶量方式。在集中帶量采購過程中，國家醫(yī)保局會(huì)根據(jù)臨床使用特征、市場競爭格局和中選企業(yè)數(shù)量等因素合理確定帶量比例，在集中帶量采購之外留出一定市場為創(chuàng)新產(chǎn)品開拓市場提供空間”。
如此，PCR或最先迎來集采，目前，PCR已納入醫(yī)保，且滿足應(yīng)用廣泛、發(fā)展較成熟、成本較低，且PCR設(shè)備已實(shí)現(xiàn)下基層。因此，PCR是集采最佳選項(xiàng)。