文|氨基觀察

在BD方面，恒瑞醫(yī)藥終于等來了好消息。

11月9日，瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于既往接受過至少兩種系統(tǒng)性治療的復(fù)發(fā)或難治濾泡性淋巴瘤成人患者。

恒瑞醫(yī)藥擁有該PI3Kδ抑制劑中國地區(qū)的獨家商業(yè)化權(quán)益，因此是最大的受益者。

不過，恒瑞醫(yī)藥或許還沒到徹底舒氣的時候。

在海外，PI3Kδ抑制劑的處境并不好過。因為無法帶來總生存期優(yōu)勢，今年以來FDA對于PI3K抑制劑的態(tài)度不斷縮緊：

先是對PI3Kδ抑制劑憑借單臂臨床上市的做法說不，后又對已經(jīng)上市PI3K抑制劑的適應(yīng)癥價值給予否定。

這種情況下，國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑的表現(xiàn)將會如何呢？

01 恒瑞最早的BD之一

從時間節(jié)點來看，PI3Kδ抑制劑稱得上是恒瑞醫(yī)藥發(fā)力BD的標(biāo)志之一。

早在去年2月8日，恒瑞醫(yī)藥就以入股的形式，獲得了瓔黎藥業(yè)PI3Kδ抑制劑YY-20394，中國地區(qū)的聯(lián)合開發(fā)權(quán)益以及排他性獨家商業(yè)化權(quán)益

這筆交易對于當(dāng)時的恒瑞醫(yī)藥來說，已經(jīng)是“大手筆”：入股資金為2000萬美元，并且后續(xù)還需要承擔(dān)不菲的兩項費用。

一項為研發(fā)費用。YY-20394在被恒瑞醫(yī)藥引進(jìn)之后開展的臨床，恒瑞醫(yī)藥需要支付50%的研發(fā)費用。

另一項為里程碑款：YY-20394每獲批一項適應(yīng)癥，恒瑞醫(yī)藥需要支付1000萬元里程碑款，總計不超過3000萬元。

在BD領(lǐng)域出手并不多的恒瑞醫(yī)藥，愿意“重金”引進(jìn)YY-20394也不奇怪。

PI3K-AKT-mTOR信號通路能夠控制多個細(xì)胞過程，包括代謝、運動、增殖、生長和存活，其異常激活會為癌細(xì)胞提供便利，幾乎介導(dǎo)了50%惡性腫瘤的發(fā)生。

因而，切斷這一信號通路來控制癌癥發(fā)生，成了理想的癌癥治療靶點，且具有可觀的想象空間。一方面，PI3Kδ抑制劑可直接作用于淋巴瘤細(xì)胞，抑制 Akt 磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；

另一方面，其亦可通過影響腫瘤免疫環(huán)境，降低Treg細(xì)胞功能，增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞活性，從而殺死實體瘤細(xì)胞。

基于此，海外藥企的研發(fā)如火如荼，國內(nèi)入局者也不少，包括瓔黎藥業(yè)、石藥集團(tuán)、正大天晴、信達(dá)生物、圣和藥業(yè)、和記黃埔等。

在這一背景下，尚未在該領(lǐng)域布局的恒瑞醫(yī)藥，引進(jìn)一款PI3Kδ抑制劑自然在情理之中。

02 勝算較大的“賭局”

就當(dāng)時來說，恒瑞醫(yī)藥這筆引進(jìn)的勝算或許并不小。

雖然YY-20394最早的臨床進(jìn)度，僅處于2期階段，但PI3K靶點的可成藥性已經(jīng)過充分的驗證。

早在1988年，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了PI3K信號通路，隨后通過數(shù)十年的研究，對于PI3K所調(diào)控信號通路的機(jī)制已經(jīng)很清晰。

并且，海外眾多藥企，已經(jīng)用“扎實”的數(shù)據(jù)，驗證了PI3Kδ抑制劑具有較好的客觀緩解率。

2014年，吉利德的PI3Kδ抑制劑idelalisib與安慰劑分別聯(lián)合美羅華，治療復(fù)發(fā)慢性淋巴細(xì)胞白血?。≧-CLL）三期臨床結(jié)果出爐：

Idelalisib組的ORR（客觀緩解率）為81%，安慰劑組僅為13%，這意味著十個患者中八個都能出現(xiàn)腫瘤縮小，而在安慰劑組僅有一名患者出現(xiàn)反應(yīng)。

基于這一優(yōu)異的表現(xiàn)idelalisib率先上市，成為全球首個PI3Kδ抑制劑。

不僅是idelalisib，如下圖所示，另外幾款PI3Kδ抑制劑，在客觀緩解率和無進(jìn)展生存期上的表現(xiàn)也堪稱亮眼。Duvelisib獲批上市的適應(yīng)癥中，客觀緩解率也是高達(dá)78%。

事后來看，YY-20394的客觀緩解率，也沒有讓恒瑞醫(yī)藥失望。

在2022年公布的YY-20394治療R/R FL患者，的中國II期臨床試驗最新數(shù)據(jù)中顯示 ：總緩解率（ORR）為79.8%，疾病控制率（DCR）為96.6%，12個月總生存（OS）率為91.4%。

從臨床數(shù)據(jù)來看，YY-20394似乎不比海外產(chǎn)品差。也正是基于較高的緩解率和控制率數(shù)據(jù)，YY-20394被加速審批上市。

這一結(jié)果，無疑宣示著，恒瑞醫(yī)藥“賭對了”。張連山表示：該產(chǎn)品的上市不僅可以進(jìn)一步豐富恒瑞醫(yī)藥的血液腫瘤產(chǎn)品管線，也可與公司現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用探索。

03 盲盒只開了一半

不過，嚴(yán)格意義上，恒瑞醫(yī)藥的PI3Kδ抑制劑盲盒，還只開了一半。

客觀緩解率數(shù)據(jù)與總生存期獲益情況并不完全對等，所以只是“替代標(biāo)準(zhǔn)”。過去的經(jīng)驗告訴我們，“替代標(biāo)準(zhǔn)”不一定靠譜。部分PI3Kδ抑制劑，就不能延長患者的生存期。

今年9月23日，F(xiàn)DA召開的腫瘤藥物咨詢會，便因此以壓倒性的投票數(shù)據(jù)，反對PI3K抑制劑Duvelisib用于復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）。

原因在于，Duvelisib遭遇OS數(shù)據(jù)不佳的困境。在名為DUO的臨床試驗中，使用Duvelisib治療的患者中位生存期為52.3個月，使用Ofatumumab治療的患者中位生存期為63.3個月。治療組生存獲益情況還不如對照組，這顯然有點拉垮。

看到這里，你或許會感到疑惑，為什么PI3Kδ抑制劑客觀緩解率超高，卻沒能延長患者生存期呢？

答案或許是，火力太猛。

由于PI3K在細(xì)胞中廣泛存在，要想達(dá)到抑制腫瘤的效果，就需要加大藥物劑量。但與此同時，大劑量地對PI3K一刀切，勢必會影響到其他細(xì)胞的正常作用，帶來嚴(yán)重的副作用。

可以看到，Duvelisib組不良事件發(fā)生率高達(dá)15%，而Ofatumumab僅為3%。也就是說，Duvelisib對抗腫瘤用的是殺敵一百自損三千的招數(shù)，腫瘤消失了患者的身體也垮了。

顯然，這并非一款優(yōu)秀抗腫瘤藥物所具備的特點，也是如此，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會的投票結(jié)果，以壓倒性的數(shù)據(jù)反對Duvelisib獲批的適應(yīng)癥繼續(xù)上市。

這不僅是Duvelisib的困境，也是大部分PI3Kδ抑制劑面臨的困擾?；诖?，今年以來FDA對于PI3Kδ抑制劑的態(tài)度不斷縮緊。

回到國內(nèi)來說，國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑也要面對這些問題。比如，YY-20394在獲得優(yōu)先審批之后，還需要繼續(xù)臨床以證明藥效，如果OS數(shù)據(jù)不及預(yù)期，那么或許就會重蹈覆轍。

那么，國產(chǎn)PI3Kδ抑制劑，會避免這一尷尬嗎？