文|氨基觀察
誰(shuí)會(huì)成為Claudin18.2靶點(diǎn)的“第一”，從來(lái)沒(méi)有太大懸念。臨床進(jìn)度遙遙領(lǐng)先的安斯泰來(lái)，已經(jīng)把優(yōu)勢(shì)成功保持到了最后。
11月17日，安斯泰來(lái)宣布Claudin18.2抗體IMAB362，聯(lián)合化療治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性的，復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性胃癌的三期臨床成功：
不僅達(dá)到無(wú)進(jìn)展生存期主要終點(diǎn)，同時(shí)達(dá)到總生存期的次要終點(diǎn)。
創(chuàng)新藥研發(fā)向來(lái)追求FIC，但對(duì)于Claudin18.2靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，拿下“第一”可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
安斯泰來(lái)的IMAB362分子并不完美，導(dǎo)致其目前僅對(duì)Claudin18.2高表達(dá)患者有效，留下了大片空白的同時(shí)，也給后來(lái)者留出超車(chē)的機(jī)會(huì)。
面對(duì)難得的機(jī)遇，國(guó)內(nèi)企業(yè)沒(méi)有放過(guò)，紛紛涌入Claudin18.2這一大靶點(diǎn)，不僅單抗、雙抗、CAR-T、ADC等多個(gè)技術(shù)同臺(tái)競(jìng)技，甚至多家藥企同時(shí)參與多個(gè)技術(shù)路線(xiàn)的角逐。
隨著IMAB362三期臨床的成功，徹底打消了Claudin18.2靶點(diǎn)能否成藥的疑慮。接下來(lái)，就看國(guó)內(nèi)藥企如何施展手段，對(duì)守擂者發(fā)起進(jìn)攻。
01 不完美的FIC
對(duì)于創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，最高殿堂是FIC，但FIC并不意味著性能“完美”，通常來(lái)說(shuō)依然有極大的改進(jìn)空間，由此有了Me better、BIC藥物誕生的基礎(chǔ)。
某種程度上來(lái)說(shuō)，安斯泰來(lái)的IMAB362，也是一款不完美的FIC。作為首個(gè)靶向Claudin18.2的單抗，其殺傷腫瘤細(xì)胞的主要機(jī)制為：
通過(guò)抗體的Fab段與腫瘤細(xì)胞表面抗原決定簇特異性結(jié)合后，再通過(guò)抗體Fc段與有FcγR的殺傷細(xì)胞（主要是NK細(xì)胞）等效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，觸發(fā)效應(yīng)細(xì)胞的殺傷活性，直接殺傷靶細(xì)胞。
根據(jù)機(jī)制來(lái)看，一款出色的Claudin18.2單抗需要具備的，是高效的結(jié)合腫瘤細(xì)胞和招募效應(yīng)細(xì)胞的能力。
而IMAB362的缺陷正在于，其分子的親合力較弱，導(dǎo)致戰(zhàn)斗力受限。根據(jù)2期臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，其療效受到患者腫瘤細(xì)胞Claudin18.2表達(dá)比例的牽制。
針對(duì)Claudin 18.2表達(dá)比例≥70%的患者，IMAB362+EOX方案(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)效果極為顯著：
實(shí)驗(yàn)組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為9個(gè)月，中位總生存期為16.5個(gè)月;
對(duì)照組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月，中位總生存期為8.9個(gè)月。
但針對(duì)Claudin 18.2表達(dá)比例介于40%—69%的患者，實(shí)驗(yàn)組效果并不明顯，具體結(jié)果為：
實(shí)驗(yàn)組中位無(wú)進(jìn)展生存期為4.3個(gè)月，中位總生存期8.3個(gè)月;
對(duì)照組中位無(wú)進(jìn)展生存期4.1個(gè)月，中位總生存期7.4個(gè)月。
很顯然，這一結(jié)果會(huì)讓IMAB362的受眾群體受到限制。
根據(jù)ClinicalTrials.gov，IMAB362聯(lián)合CAPOX作為晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌及胃食管連接部癌一線(xiàn)治療的三期臨床，針對(duì)的只有Claudin18.2高表達(dá)（≥ 75%）患者。
如今，IMAB362三期臨床成功，的確給這部分胃癌患者帶來(lái)了治療新選擇。但除此之外，還有更多中、低患者有待新療法的出現(xiàn)。
在所有實(shí)體瘤中，Claudin18.2高表達(dá)患者僅占33%—37%。而在患者群體規(guī)模最大的胃癌領(lǐng)域，高表達(dá)患者占比更是僅有20%左右。
IMAB362的局限性，導(dǎo)致其難以惠及更多患者群體，這是國(guó)內(nèi)企業(yè)后來(lái)居上的機(jī)會(huì)。
02 嘗試追趕的國(guó)內(nèi)藥企
在國(guó)內(nèi)，IMAB362追趕者不在少數(shù)。
單抗領(lǐng)域，創(chuàng)勝集團(tuán)的TST001就在緊緊追趕IMAB362。目前，TST001中美III期臨床試驗(yàn)正處于計(jì)劃階段。
根據(jù)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)來(lái)看，TST001與IMAB362有顯著差異。
一方面，TST001擁有與IMAB362不同的結(jié)合表位，最終具有兩大潛在優(yōu)勢(shì)：與腫瘤細(xì)胞更高的親和力，以及和NK細(xì)胞更好的結(jié)合效率。
另一方面，創(chuàng)勝集團(tuán)降低了TST001的Fc區(qū)域的巖藻糖含量，進(jìn)一步增強(qiáng)了其與NK細(xì)胞上Fc受體的結(jié)合能力。
兩大改進(jìn)，讓TST001擁有了具備超越IMAB362的潛力。如下圖所示，根據(jù)創(chuàng)勝集團(tuán)研究，TST001的ADCC活性?xún)?yōu)于IMAB362。
這一優(yōu)勢(shì)讓TST001具備覆蓋Claudin18.2中表達(dá)患者的可能。根據(jù)今年9月創(chuàng)勝集團(tuán)在ESMO公布的1期臨床數(shù)據(jù)，TST001針對(duì)中表達(dá)患者效果同樣突出。
與此同時(shí)，創(chuàng)勝集團(tuán)表示，未來(lái)還會(huì)在低表達(dá)患者中展開(kāi)臨床研究。若TST001最終能夠覆蓋到中、低表達(dá)患者，無(wú)疑能夠超越IMAB362。
除創(chuàng)勝集團(tuán)之外，包括奧賽康、天廣實(shí)、石藥集團(tuán)、明濟(jì)生物、齊魯制藥等眾多國(guó)內(nèi)藥企參與Claudin18.2單抗角逐戰(zhàn)。
這些選手的思路，大致一致，通過(guò)對(duì)Fc段改造等方式，增加對(duì)分子的親合力。
比如，奧賽康通過(guò)在分子設(shè)計(jì)和細(xì)胞株構(gòu)件上采用去巖藻糖技術(shù)的方式，希望達(dá)到增強(qiáng)Claudin18.2單抗ASKB589的ADCC和CDC功能。目前，ASKB589正在開(kāi)展I、II 期臨床試驗(yàn)。
天廣實(shí)則是利用ADCC增強(qiáng)抗體平臺(tái)，對(duì)其Claudin18.2單抗MIL93的Fc段進(jìn)行改造，使其與NK細(xì)胞上表達(dá)的FcγRIIIa具有更高的親和力的可能；
同時(shí)，公司使用噬菌體展示抗體篩選技術(shù)來(lái)提高M(jìn)IL93與Claudin 18.2的親和力，最終希望帶來(lái)ADCC和CDC效應(yīng)雙重增強(qiáng)的可能。
當(dāng)然，大部分國(guó)內(nèi)企業(yè)的Claudin18.2單抗臨床進(jìn)展，都還處于早期階段。這些選手們的升級(jí)之路能否可行，有待后續(xù)數(shù)據(jù)的證明。
03 爭(zhēng)奪Claudin18.2至高點(diǎn)
在爭(zhēng)奪Claudin18.2至高點(diǎn)的征途中，入局的不僅有國(guó)產(chǎn)單抗，更有雙抗、ADC和CAR-T等眾多技術(shù)路線(xiàn)。
在Claudin18.2 ADC領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)企業(yè)則處于全球領(lǐng)先的身位。
如下圖所示，入局者包括信達(dá)生物、君實(shí)生物、康諾亞、德琪藥業(yè)等，其中榮昌生物、禮新醫(yī)藥產(chǎn)品都已進(jìn)入臨床二期階段；而海外藥企的產(chǎn)品大都處于臨床一期階段。
得益于全球領(lǐng)先的進(jìn)度，國(guó)產(chǎn)Claudin18.2 ADC迎來(lái)出海潮：
先是今年5月份，禮新醫(yī)藥Claudin18.2 ADC成功授權(quán)給美國(guó)Turning Point，首付款+里程碑款總金額超10億美元。
緊接著，7月末科倫藥業(yè)和石藥集團(tuán)的兩款Claudin 18.2 ADC，又相繼授權(quán)給大藥廠(chǎng)默沙東，及美國(guó)藥企Elevation Oncology。
ADC之外，靶向Claudin18.2的CAR-T研發(fā)領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)企業(yè)同樣占得先機(jī)。
目前，科濟(jì)藥業(yè)的CT-041針對(duì)晚期胃癌/食管胃結(jié)合部腺癌的研究，已經(jīng)處于確證性Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)。
CT-041由經(jīng)融合了人源化的抗CLDN18.2單鏈片段變體的CAR遺傳修飾的T細(xì)胞組成，因此具備有效靶向及消除在細(xì)胞表面表達(dá)CLDN18.2的腫瘤細(xì)胞的可能。
若后續(xù)臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，CT-041也將成為潛力選手。
對(duì)于任何一個(gè)行業(yè)來(lái)說(shuō)，“泡沫”本身并不可怕。凡事都有兩面性，資本在某個(gè)行業(yè)鼓吹“泡沫”的好處在于，能夠吸引大量資源投入，從而助推該行業(yè)快速發(fā)展。
某種程度上來(lái)說(shuō)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)正處于這一階段：雖然泡沫破滅，但仍在加速前進(jìn)。國(guó)內(nèi)藥企能夠在Claudin18.2靶點(diǎn)領(lǐng)域蓄勢(shì)待發(fā)，便是得益于此。
期待越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企，在Claudin18.2靶點(diǎn)的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中，帶來(lái)好消息。