文|氨基觀察
在創(chuàng)新藥研發(fā)過程中，專利是藥企的財(cái)富也是命門，一旦專利出現(xiàn)紕漏，很可能就被敵人一招斃命。
也正因此，自古以來創(chuàng)新藥的專利糾紛層出不窮。這不，國內(nèi)biotech益方生物就陷入了專利糾紛中。
日前，美國生物制藥公司Mirati一紙?jiān)V狀，將益方生物告上公堂，要求后者停止侵權(quán)行為，且給予近億賠償。
益方生物并未披露讓雙方起爭執(zhí)的具體產(chǎn)品信息，但根據(jù)雙方管線來看，大概率是KRAS G12D抑制劑：這是Mirati正在攻克的靶點(diǎn)，也是益方生物嘗試進(jìn)入的新領(lǐng)域。
當(dāng)然了，在該糾紛案中，雙方誰對誰錯(cuò)尚未有明確定論，一切還需時(shí)間給出答案。
但可以確定的一點(diǎn)是，全球創(chuàng)新藥企圍繞KRAS G12D靶點(diǎn)的較量已經(jīng)開始了。
01 億元專利之爭背后
時(shí)間倒回到四天前。11月16日，益方生物發(fā)布公告表示：
美國生物制藥公司Mirati要求公司停止侵權(quán)行為，同時(shí)還要求益方生物賠償9900萬元。
雖然益方生物并未在公告披露雙方起爭執(zhí)的產(chǎn)品，但根據(jù)兩家公司的管線布局我們或許可以找到答案。
先來看Mirati公司。Mirati是KRAS靶點(diǎn)的潛力新星，其核心管線是兩款KRAS靶向藥，KRAS G12C抑制劑MRTX849和KRAS G12D抑制劑MRTX1133。此外，Mirati還擁有RTK抑制劑Sitravatinib和PRMT5抑制劑的臨床管線。
再來看益方生物。公司的管線包括EGFR TKI、KRAS G12C抑制劑、SERD抑制劑、URAT1抑制劑四款產(chǎn)品。其中，公司唯一和Mirati有交集的便是KRAS G12C抑制劑。
不過，根據(jù)益方生物公告所說，與Mirati有所糾紛的是一款臨床前藥物，所以處于臨床二期的KRAS G12C抑制劑必然是無辜的。
或許，Mirati針對的，是益方生物的“隱藏產(chǎn)品”KRAS G12D抑制劑。
目前，益方生物該產(chǎn)品雖然尚未進(jìn)入臨床階段，但在2022年1月6日已經(jīng)公開了專利信息WO2022002102。
如下圖所示，從分子結(jié)構(gòu)上來看，益方生物的KRAS G12D抑制劑與Mirati的MRTX1133不能說完全一樣，只能說非常相似。
而Mirati公開其MRTX1133相關(guān)專利WO2021041671的時(shí)間是2021年3月4日。結(jié)構(gòu)相似、申報(bào)進(jìn)度落后，益方生物和Mirati會(huì)起爭執(zhí)也就情有可原了。
當(dāng)然了，這并不意味著益方生物一定存在侵權(quán)行為，當(dāng)前只是處于訴訟階段，結(jié)果如何目前還尚未有定論。
02 KARS G12D成為下一個(gè)風(fēng)口
雙方爭執(zhí)背后，一個(gè)值得關(guān)注的點(diǎn)或許是：KARS G12D抑制劑正在成為下一個(gè)風(fēng)口。
相對于陌生的KRAS G12D，KRAS G12C更為市場人士所熟知。2021年5月，安進(jìn)研發(fā)的KRASG12C抑制劑LumaKras獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，徹底改寫KRAS靶點(diǎn)不可成藥歷史。
此后，KRAS G12C靶點(diǎn)開始人滿為患，加科思、益方生物、勁方生物、勤浩生物、貝達(dá)藥業(yè)等多家藥企，都圍繞著該靶點(diǎn)進(jìn)行了布局。
內(nèi)卷之下，一些企業(yè)開始目光放在了KRAS的其它突變位點(diǎn)上，KRAS G12D正是在這一背景下，成為眾多藥企押注的新方向。
與KRAS G12C相比，KRAS G12D的突變頻率要更高，尤其是在直腸癌、胰腺癌中。如果能夠攻克這一靶點(diǎn)，臨床價(jià)值不可小覷。
目前，國內(nèi)布局KRAS G12D的選手已經(jīng)不少，恒瑞醫(yī)藥的KRAS G12D抑制劑已進(jìn)入臨床一期，益方生物、加科思等biotech也是相繼公布信息專利。
不過，KRAS G12D抑制劑的研發(fā)難度，比KRAS G12C要高出不少。
KRAS靶向藥的研發(fā)難點(diǎn)在于，無明顯的結(jié)合位點(diǎn)。KRAS G12C抑制劑的解決之道，是通過共價(jià)結(jié)合到蛋白Switch II口袋的氨基酸殘基上，發(fā)揮抑制效應(yīng)；
但KRAS G12D是KRAS 12號密碼子突變?yōu)樘於彼岫皇前腚装彼?，KRAS G12D無法與開關(guān)II結(jié)合袋附近的氨基酸殘基進(jìn)行共價(jià)結(jié)合，因此需要新的方法來開發(fā)具有高親和力和類藥物效力的選擇性抑制劑。
Mirati是全球率先找到解決之道的biotech之一。其在KRAS G12C藥物Adagrasib基礎(chǔ)上，采用吡啶并[4,3-d]嘧啶骨架篩選和優(yōu)化得到了MRTX1133。
MRTX1133可以利用非經(jīng)典氫鍵和離子對相互作用來占據(jù)開關(guān)II口袋，與KRAS G12D的失活和激活狀態(tài)結(jié)合，抑制KRAS G12D的活性。
體外模型中，MRTX1133以已經(jīng)顯示了高效抑制活性和強(qiáng)大的抗腫瘤作用。
放眼全球，在KRAS G12D靶點(diǎn)的爭奪戰(zhàn)中，Mirati的MRTX1133處于領(lǐng)跑位置。面對來勢洶洶的后來者們，Mirati自然要緊守自己的專利成果。
03 創(chuàng)新藥企需要更謹(jǐn)慎的對待藥物專利
對于益方生物來說，這并非第一次卷入專利糾紛之中。
2018年12月28日，貝達(dá)藥業(yè)發(fā)布公告表示，與益方生物就第三代EGFR抑制劑D-0316項(xiàng)目進(jìn)行合作。這本該是好事一樁，但沒想到在專利問題上又出了岔子。
2020年12月，倍而達(dá)公司對益方生物、貝達(dá)藥業(yè)提起專利訴訟，稱益方生物和貝達(dá)藥業(yè)以非法手段不正當(dāng)?shù)孬@得其技術(shù)，并擅自就相關(guān)技術(shù)向國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提交了發(fā)明專利。至今，該專利糾紛案也沒有定論。
這無疑說明了一點(diǎn)，無論結(jié)果如何，陷入專利糾紛對一家創(chuàng)新藥企來說，都是極大的麻煩事。
一直以來，專利訴訟都是一場曠日持久的拉鋸戰(zhàn)。在知識(shí)產(chǎn)權(quán)行業(yè)有這樣一個(gè)說法，打?qū)＠麘?zhàn)就是打金錢和時(shí)間。
如果專利訴訟能贏還好，但如果輸了輕則賠錢，重則產(chǎn)品面臨退市的風(fēng)險(xiǎn)。在這種情況下，誰又愿意為一個(gè)存在著巨大不確定性的產(chǎn)品買單呢？
益方生物持續(xù)陷入專利糾紛案中，對國內(nèi)創(chuàng)新藥企來說未嘗不是一個(gè)警示。
益方生物與Mirati的爭議，本質(zhì)上是“fast follow”策略下的紛爭。就創(chuàng)新藥研發(fā)來說，“fast follow”策略永遠(yuǎn)不會(huì)過時(shí)，因此該領(lǐng)域的紛爭也會(huì)持續(xù)存在。
對于藥企而言，在行業(yè)高速發(fā)展的當(dāng)下，必然要加強(qiáng)專利保護(hù)意識(shí)，避免被后來者“鉆空子”；
與此同時(shí)，在創(chuàng)新藥的研發(fā)中，更要敬重對手、謹(jǐn)慎對待創(chuàng)新藥研發(fā)，避免陷入難纏的專利糾紛中。