文|氨基觀察
一直以來，新冠口服藥都被視為抗役的最后一塊拼圖。
原因在于，小分子新冠口服藥，有著媲美中和抗體的治療效果，同時(shí)在價(jià)格、便利性方面都有顯著優(yōu)勢(shì)，稱得上是“人民的希望”。
在這一背景下，不僅是海外藥企研發(fā)如火如荼，國(guó)內(nèi)藥企也是參與其中。
目前，處于臨床階段的新冠口服藥已超過10款，且有2款產(chǎn)品在臨床中得到應(yīng)用，分別是以嶺藥業(yè)的連花清瘟膠囊，和真實(shí)生物的阿茲夫定。
入局者眾多，意味著國(guó)產(chǎn)口服藥的競(jìng)爭(zhēng)會(huì)極其激烈。長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，只有治療效果、安全性、可負(fù)擔(dān)性等綜合實(shí)力突出的選手，才能擁有更高的天花板。
那么，你最看好誰呢？歡迎在下方投票區(qū)或留言區(qū)，把你的答案告訴大家。
/ 01 /連花清瘟膠囊，漲價(jià)賣斷貨的神藥
說到連花清瘟膠囊（顆粒），相信大家都不陌生。
這是由13味藥物組成的中成藥，主要功效是清瘟解毒、宣肺泄熱，常用于感冒、流感的治療。目前來看，連花清瘟膠囊的能力不僅限于此。
2020年4月，連花清瘟膠囊被藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療新冠輕型、普通型引起的發(fā)熱、咳嗽、乏力，療程為7至10天。
根據(jù)部分小樣本、無盲法對(duì)照的臨床研究，連花清瘟膠囊治療輕型、普通型患者顯示有療效，尤其是發(fā)熱、咳嗽、乏力消失時(shí)間快，能夠減少輕型、普通型轉(zhuǎn)重癥的發(fā)生，促進(jìn)核酸轉(zhuǎn)陰。
得益于神奇的功效，群眾對(duì)于購(gòu)買連花清瘟膠囊的熱度持續(xù)走高。近日，全國(guó)各地甚至出現(xiàn)了，連花清瘟膠囊漲價(jià)依然賣斷貨的盛況。
11月22日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院注冊(cè)了連花清瘟用于新冠康復(fù)治療的4期臨床，計(jì)劃入組4000例成年新冠感染者。
那么，連花清瘟膠囊治療效果究竟有多好呢？讓我們拭目以待。
/ 02 /阿茲夫定，首個(gè)獲批的小分子新冠口服藥
與連花清瘟膠囊類似，阿茲夫定也是一款已經(jīng)在臨床中應(yīng)用的新冠口服藥。
作為核苷（酸）類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中的一員，阿茲夫定可能在新冠病毒的RNA合成過程中被包埋并抑制相關(guān)的聚合酶，最終導(dǎo)致RNA復(fù)制終止，最終具有治療新冠感染的潛力。
今年7月25日，藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)真實(shí)生物的阿茲夫定，增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥的注冊(cè)申請(qǐng)。之所以是“增加”，原因是阿茲夫定已于2021年獲批用于治療艾滋病。
根據(jù)說明書，阿茲夫定“治療新冠患者改善臨床癥狀的中位數(shù)為10天左右，病毒清除時(shí)間為5天左右”；但由于其三期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)至今尚未披露，因此具體療效和副作用情況究竟如何還有待觀察。
與連花清瘟膠囊不同的是，阿茲夫定目前僅限于醫(yī)生處方，普通群眾無法在網(wǎng)絡(luò)或者線下渠道自行購(gòu)買。
/ 03 /RAY1216，國(guó)產(chǎn)3CL蛋白酶抑制劑領(lǐng)跑者
放眼全球，當(dāng)前最能打的新冠口服藥當(dāng)屬輝瑞的Paxlovid。根據(jù)輝瑞披露的臨床數(shù)據(jù)，Paxlovid將新冠患者的住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了89%。
出身決定命運(yùn)。Paxlovid是一個(gè)復(fù)方制劑，由3CL蛋白酶抑制劑PF-07321332和低劑量的艾滋病治療藥物利托那韋組成。
其中，PF-07321332是對(duì)抗新冠病毒的主力選手，其通過抑制劑3CL蛋白酶的活性，導(dǎo)致病毒蛋白前體不能裂解和形成成熟病毒體，終止自我復(fù)制過程，從而達(dá)到阻止病情進(jìn)展的目的。
在國(guó)內(nèi)，眾多藥企入局了3CL蛋白酶抑制劑的研發(fā)，眾生藥業(yè)的RAY1216處于第一陣營(yíng)。
11月14日，公司公告表示，RAY1216用于治療輕型和普通型新冠感染患者的Ⅲ期臨床研究，已完成首例受試者入組。
根據(jù)臨床設(shè)計(jì)，該研究擬入組1070例輕型和普通型新冠感染患者，以安慰劑為對(duì)照，臨床給藥方案為單藥RAY1216片，連續(xù)口服5天，主要終點(diǎn)指標(biāo)為至臨床癥狀持續(xù)恢復(fù)的時(shí)間。
/ 04 /SIM0417，挑戰(zhàn)Paxlovid失利的適應(yīng)癥
正如上文所說，眾多國(guó)內(nèi)藥企參與3CL蛋白酶抑制劑的角逐。除了眾生藥業(yè)之外，第一陣營(yíng)還包括先聲藥業(yè)的SIM0417。
今年9月，SIM0417開啟了聯(lián)合利托那韋，治療輕重癥患者的三期臨床。根據(jù)公開報(bào)道，SIM0417的三期臨床已入組數(shù)百例受試者，有望在年底左右進(jìn)行中期分析。
在更早之前的5月份，SIM0417還開啟了用于暴露后預(yù)防的臨床。相對(duì)于治療輕重癥患者，這一適應(yīng)癥的主要終點(diǎn)相對(duì)容易，為“暴露后預(yù)防感染的發(fā)病率”。
不過，研發(fā)難度也更大，輝瑞的Paxlovid此前用于暴露后預(yù)防的研究以失敗告終。
在輝瑞開展的名為EPIC-PEP的Ⅱ/Ⅲ期研究中，與安慰劑相比在接受PAXLOVID 5天和10天的成年人中，雖然預(yù)防感染的風(fēng)險(xiǎn)分別降低了32%和37%，但這些結(jié)果并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在Paxlovid失利的情況下，SIM0417能否逆襲呢？
/ 05 /FB2001，可以“霧化”的3CL蛋白酶抑制劑
雖然國(guó)產(chǎn)3CL蛋白酶抑制劑尚未獲批上市，但已經(jīng)開始“卷”劑型了。
前沿生物的FB2001是一款霧化劑型的3CL蛋白酶抑制劑。由于新冠病毒主要主要靶器官為呼吸道和肺部，因此霧化吸入給藥方式，理論上有2大好處：
其一，可直接將藥物遞送至上呼吸道和肺部，直接作用于靶器官，在局部實(shí)現(xiàn)高藥物濃度，預(yù)期可以加快癥狀的緩解和病毒的清除。
其二，霧化吸入采用局部給藥方式，進(jìn)入血液的藥物較少，預(yù)期藥物所致的全身毒副作用小，藥物相互作用更少。
當(dāng)然，是否具備上述“潛在”優(yōu)勢(shì)，需要經(jīng)過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床驗(yàn)證。
11月23日，前沿生物公告表示，F(xiàn)B2001霧化劑型用于治療輕型、普通型新冠病毒感染患者的Ⅱ/Ⅲ臨床已經(jīng)獲批。
結(jié)果如何，前沿生物或許很快能夠給出答案。
/ 06 /VVV16，口服版瑞德西韋
在3CL蛋白酶抑制劑之外，瑞德西韋口服衍生物方向也是值得關(guān)注的一個(gè)領(lǐng)域。
2021年12月26日，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)布的瑞德西韋III期臨床數(shù)據(jù)顯示，在有癥狀且疾病進(jìn)展高風(fēng)險(xiǎn)的未住院新冠感染患者中，瑞德西韋比安慰劑能夠?qū)⒆≡夯蛩劳鲲L(fēng)險(xiǎn)降低 87%。
較好的臨床數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了瑞德西韋在治療新冠感染患者方面具有較大的潛力。
旺山旺水/君實(shí)生物的VV116，根據(jù)瑞德西韋在人體內(nèi)代謝得到的母體核苷結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)。
一方面，公司通過氘代帶來的同位素效應(yīng)，延長(zhǎng)體內(nèi)代謝時(shí)間增強(qiáng)療效；另一方面，公司加入多個(gè)羥基基團(tuán)，提升藥物水溶性，進(jìn)一步提升VV116口服生物利用度。得益于兩大改進(jìn)，VV116具有實(shí)現(xiàn)口服給藥的潛力。
目前，VV116在國(guó)內(nèi)已完成與輝瑞Paxlovid頭對(duì)頭三期臨床研究，并達(dá)到主要終點(diǎn)。與此同時(shí)，VV116還同時(shí)處于多項(xiàng)國(guó)際多中心的III期臨床研究階段。
若后續(xù)數(shù)據(jù)優(yōu)異，或許能夠成為國(guó)產(chǎn)口服藥的有力競(jìng)爭(zhēng)者。
/ 07 /SHEN26，VV116的同陣營(yíng)伙伴
口服版瑞德西韋這一技術(shù)路線，參與角逐的還有科興制藥的SHEN26。
在分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方面，SHEN26與VV116異曲同工。根據(jù)臨床前研究數(shù)據(jù)，SHEN26同樣潛力十足。
體外抗病毒實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，SHEN26膠囊對(duì)Omicron變異株EC50為13nM，抑制活性是瑞德西韋的103倍。
根據(jù)藥物代謝結(jié)果來看，SHEN26大鼠口服生物利用度98%，基本和靜脈給藥效果一樣。這也為口服藥的設(shè)計(jì)，提供了強(qiáng)力支撐。
在小鼠體內(nèi)，SHEN26能夠降低小鼠體內(nèi)的病毒載量，同時(shí)也能顯著改善小鼠肺部炎癥，并且具有廣譜潛質(zhì)。
11月23日，科興制藥公告表示，SHEN26治療輕型和普通型新冠病毒患者的2期臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)獲批。
在日前的投資者交流會(huì)上，科興制藥表示，已向FDA遞交SHEN26膠囊的Pre-IND溝通交流申請(qǐng)。
/ 08 /普克魯胺，“銷聲匿跡”的明星選手
新冠口服藥研發(fā)注定充滿坎坷。這一點(diǎn)，開拓藥業(yè)的普克魯胺是最好的例子。
普克魯胺是一種雄激素受體（AR）拮抗劑，可以阻斷雄激素與AR的結(jié)合，目的是治療前列腺癌。
在前列腺癌治療領(lǐng)域，普克魯胺難以交出可觀的數(shù)據(jù)，因此另辟蹊徑進(jìn)軍新冠治療領(lǐng)域。根據(jù)開拓藥業(yè)所述，用抗雄激素療法，可以間接靶向TMPRSS2的轉(zhuǎn)錄，阻止病毒進(jìn)入正常細(xì)胞。
不過，普克魯胺在新冠治療領(lǐng)域波折不斷。2021年12月27日，開拓藥業(yè)公布三期臨床中期試驗(yàn)未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，第二天開拓藥業(yè)開盤股價(jià)一分鐘內(nèi)閃崩85%。
2022年4月6日，事情卻發(fā)生反轉(zhuǎn)，開拓藥業(yè)表示，服藥七天以上患者以及伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的中高年齡新冠患者中，普克魯胺的保護(hù)率達(dá)到100%。
不過，該數(shù)據(jù)只是基于亞組的分析，存在規(guī)模偏小、治療時(shí)間過長(zhǎng)等不確定因素。至今，開拓藥業(yè)尚未公布后續(xù)進(jìn)展，逐漸“銷聲匿跡”。
/ 09 /總結(jié)
當(dāng)然，能夠成為“人民的希望”的潛力選手，不局限于上文提到的藥企。
當(dāng)前，還包括齊魯制藥、艾森藥業(yè)、歌禮制藥、云頂新耀、翰生制藥、藥石科技等藥企入局口服藥研發(fā)領(lǐng)域，只不過進(jìn)度相對(duì)落后。
若后續(xù)臨床數(shù)據(jù)優(yōu)異，這些選手必然也會(huì)脫穎而出。那么，你最看好誰呢？