文|氨基觀察
不同藥物成功的大致劇本，都是一家家藥企歷經(jīng)無數(shù)次失敗后，終于有人發(fā)現(xiàn)命門，一戰(zhàn)封神。NASH（非酒精性脂肪肝炎）藥物的研發(fā)之路，亦是如此。
過去的四十年間，NASH藥物研發(fā)，埋葬了太多藥企的金錢和淚水，吉利德、輝瑞、諾華都曾是這條路上的心碎玩家。
好在，在走完大部分的錯誤之路后，成功的路徑已經(jīng)漸漸浮出水面。今年以來，NASH藥物研發(fā)的好消息越來越多。
12月19日，Madrigal便宣布，其研發(fā)的NASH藥物三期臨床成功，距離成功僅一步之遙。
經(jīng)過四十年風(fēng)雨飄搖后，這個價值百億美金的NASH藥物市場，終于準(zhǔn)備迎來新希望了。
01 四十年研發(fā)墳場
NASH藥物的研發(fā)，可以說是慢性病領(lǐng)域的墳場。
NASH 是一種脂肪在肝臟中堆積導(dǎo)致慢性炎癥，進(jìn)而造成肝臟纖維化，最終出現(xiàn)肝硬化、肝衰竭乃至死亡的疾病。
自1980年NASH這一疾病被提出以來，針對NASH的藥物研發(fā)，已經(jīng)開展了四十余年，無數(shù)家藥企前仆后繼投入了這一領(lǐng)域。
但無一例外，大部分人認(rèn)為曙光將現(xiàn)之時，領(lǐng)頭羊們都倒下了。
2019年，吉利德的ASK1抑制劑selonsertib，在兩項臨床試驗中先后以失敗告終，給火熱的NASH領(lǐng)域當(dāng)頭一棒。
而最有希望的另一藥物，是FXR激動劑奧貝膽酸。在三期臨床中，奧貝膽酸達(dá)到了改善至少一級纖維化的終點，奧貝膽酸一度被認(rèn)為將是第一個上市的NASH治療藥物。
然而，希望有多大失望就有多大。因為副作用不可忽略，F(xiàn)DA認(rèn)為奧貝膽酸不能證明獲益大于風(fēng)險，因而拒絕加速批準(zhǔn)該藥治療NASH。
此外，還有諾華、輝瑞等藥企，也都曾在NASH領(lǐng)域留下過失敗的眼淚。那么，為什么NASH藥物研發(fā)如此之難？
或許，是因為NASH病因太過復(fù)雜。NASH的發(fā)生與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細(xì)胞等多個因素都有著聯(lián)系，而最重要的致病途徑是什么還尚無定論。
目前，在NASH領(lǐng)域最廣泛接受的發(fā)病機制是二次打擊假說。即酒精、肥胖、糖尿病等因素給肝臟帶來了初次打擊，誘發(fā)肝臟脂肪聚集。
而在此基礎(chǔ)上，多種細(xì)胞或炎癥因子導(dǎo)致脂肪酸過氧化，使肝細(xì)胞遭受第二次打擊，造成炎癥、壞死和纖維化，藥企在研的藥物也都是從這三個方向入手。
面對復(fù)雜的發(fā)病機制，藥企的藥物研發(fā)很大程度上都是在盲人摸象，難度不言而喻。此外，缺少非入侵性的診斷指標(biāo)、缺少合適的動物模型等因素，也都是NASH的藥物研發(fā)之路上的絆腳石。
02 果子就要熟了
不過，縱然難度再大，醫(yī)學(xué)界向來不會輕易言棄。
即便在征戰(zhàn)NASH之路，眾多大藥企尸骨未寒，仍有不少藥企前赴后繼。并且，在經(jīng)歷層層失敗后，藥企距離NASH藥物的成功也越來越近。
12月19日，美國一家藥企Madrigal就展現(xiàn)出了成功攻破NASH的潛力。
Madrigal研發(fā)的resmetirom是一款靶向肝臟的甲狀腺激素受體（THR）-β口服選擇性激動劑。
理論上，它能夠激活肝臟中的THRβ亞型減少肝臟脂肪，并降低導(dǎo)致動脈粥樣硬化的血脂指標(biāo)。在NASH的三期臨床試驗中，resmetirom的表現(xiàn)也頗為亮眼。
我們知道，一款治療NASH的理想藥物應(yīng)該能夠有效逆轉(zhuǎn)肝損傷和纖維化，并改善其他代謝指標(biāo)或心血管并發(fā)癥。
為了評價resmetirom是否達(dá)到了理想的效果，這項臨床試驗設(shè)立了兩個主要終點，一個終點是美國肝病協(xié)會提出的NAS評分，NAS評分系統(tǒng)是病理診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)。
具體來說，NAS評分至少降低2分，就代表著NASH出現(xiàn)了改善。在這項臨床試驗中，低劑量組 26% 的患者和高劑量組 30% 的患者達(dá)到了這個分?jǐn)?shù)。相比之下，安慰劑組中只有10%的人達(dá)到了這個目標(biāo)。
另一個臨床終點，反映的則是肝臟纖維化的改善。臨床結(jié)果顯示，低劑量組 24% 的患者、高劑量組26%的患者都實現(xiàn)了這一目標(biāo)，而安慰劑組為14%。
這一數(shù)據(jù)已經(jīng)超出了大部分人的預(yù)期。此前，大部分人普遍預(yù)期resmetirom能夠緩解NASH ，但想要達(dá)到纖維化改善的終點，成功性很小。
并且，Resmetirom還帶來了心血管指標(biāo)的改善。接受低劑量和高劑量藥物治療的患者，24 周時的 LDL-C，也就是我們所說的壞膽固醇，分別降低了12%和16%，服用安慰劑的患者僅發(fā)生了1%的變化。
當(dāng)然了，除了效果之外，藥物的安全性問題也是至關(guān)重要。
在安全性方面，Resmetirom的表現(xiàn)也是非常不錯，最常見的不良反應(yīng)是治療開始時的腹瀉和輕度惡心。相比于奧貝膽酸給半數(shù)患者帶來的瘙癢，Resmetirom的表現(xiàn)要好得多。
綜合來看，Resmetirom已大大超出預(yù)期。因此，在Madrigal公布這一臨床數(shù)據(jù)后，公司股價一天暴漲234.68%。
很顯然，市場已經(jīng)開始期待，NASH治療領(lǐng)域的新選擇。
03 迎接百億市場的春天
眾多藥企愿意攻堅NASH藥物，除了理想也有現(xiàn)實：NASH治療藥物市場空間不小。
據(jù)NASH DAY數(shù)據(jù)，NASH影響著全球超過1.15億人，而到2030年這一數(shù)字將達(dá)到3.57億人。
與人數(shù)對應(yīng)的是NASH治療藥物的潛在市場規(guī)模。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，2020年全球NASH藥物市場達(dá)到19億美元，到2030年NASH市場將增長到322億美元。
更重要的是，除了印度有一款NASH藥物上市之外，其它地區(qū)還沒有一款NASH藥物獲批上市。這也就意味著，率先摘取NASH藥物勝利果實的藥企，將會獲得豐厚的回報。
如今看來，之前的一次次失敗，正在將藥企逐漸推向，NASH治療領(lǐng)域的正確答案面前。百億市場，終于見到了勝利曙光。
實際上，今年以來NASH領(lǐng)域好消息不斷。
在Madrigal之前，一家名為Akero Therapeutics的公司在9月宣布，其FGF21長效類似物Efruxifermin，在IIb期臨床研究中達(dá)到了改善肝臟纖維化的主要終點以及多個次要終點。
此外，圍繞著NASH治療，還有FXR、GLP-1R、PPAR等多個熱門靶點在研。
回到國內(nèi)市場來說，NASH治療市場同樣吸引了眾多選手入局。
比如拓臻生物布局了FXR激動劑TERN-101、THR-β激動劑TERN-501、VAP-1抑制劑TERN-201，康哲藥業(yè)布局了A3R激動劑CF102，眾生藥業(yè)布局了PPARα/β激動劑ZSP0678等、TNF藥物ZSP1601。
在THR-β靶點上，國內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的是歌禮制藥。當(dāng)前，公司的ASC41目前處于臨床二期。
隨著在Madrigal的resmetirom三期臨床成功，市場也嗅到了彩票的味道，選擇押注歌禮制藥。截至12月20日收盤，歌禮制藥股價大漲53.47%。
不難想象，隨著海外NASH治療勝利曙光的出現(xiàn)，國內(nèi)這一賽道的熱鬧大概率只是開始。未來，國內(nèi)NASH治療領(lǐng)域，將吸引更多企業(yè)參與。
當(dāng)然，在成功之前，創(chuàng)新藥研發(fā)始終與失敗通行。押注未來的同時，投資者也要擦亮眼睛。